Jens Juul Holst, profesor de la Universidad de Copenhague, ha sido distinguido por su trabajo conjunto con los investigadores Joel Habener, Daniel Soshua Drucker y Svetlana Mojsov, que les ha llevado al descubrimiento y la caracterización de la forma biológicamente activa de un tipo de hormonas denominadas péptidos similares al glucagón (GLP-1). El GLP-1 se produce en el intestino delgado tras la ingesta de alimentos y tiene un papel fundamental tanto en el mantenimiento de los niveles de glucosa como en la regulación de la sensación del apetito. Estos hallazgos se han aprovechado con el fin de desarrollar nuevas terapias para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y la obesidad.
En la entrevista mantenida con EL MÉDICO INTERACTIVO, previa a la ceremonia de la entrega del Premio Fundación BBVA Fronteras del Conocimiento en la categoría de Biomedicina celebrada en el Palacio Euskalduna de Bilbao, sostiene, visiblemente esperanzado, que los medicamentos basados en GLP-1 tienen un potente efecto antiinflamatorio, que conduce a pensar que podrían tener también un gran potencial contra enfermedades neurodegenerativas. “Además, podrían ser útiles para combatir los trastornos de adicción a las drogas”, añade el hoy catedrático de Fisiología Médica en la Universidad de Copenhague.
¿Qué siente al ver que los fármacos derivados de su investigación sobre la GLP-1 liberan de la diabetes y la obesidad a millones de personas? ¿Compensa los esfuerzos y posibles sinsabores de su carrera?
Compensa y mucho más. Es abrumador. Lo importante es que ya conocemos moléculas que pueden tratar eficazmente síntomas metabólicos que tiene mucha gente, obesidad abdominal, problemas hepáticos, en el páncreas, con la glucosa, y todo lo que lleva a un incremento en el riesgo de infartos y aumento de la mortalidad en general. Ahora sabemos que esas moléculas pueden curar estos trastornos y tenemos que asegurarnos de que la población pueda tener acceso a ellas cuanto antes. Así que me parece fantástico, porque me congratula mucho ver que la gente que tiene ese tipo de problemas puede acceder fácilmente a esos fármacos. Como investigador esto es lo que realmente me interesa.
Jens Juul Holst, galardonado con el Fronteras del Conocimiento de la Fundación BBVA en Medicina.
¿Cómo y por qué se inclinó a buscar hormonas intestinales y a investigar sobre incretinas y concretamente sobre la GIP y GLP-1?
Yo era cirujano y trabajaba en un departamento que empezaba a investigar hormonas intestinales; nuestro jefe pasó a ser profesor y necesitaba un asistente, así que decidieron que me dedicara a estudiar esas hormonas intestinales. Fue emocionante y me interesaba, porque como cirujano observaba que algunos pacientes desarrollaban hipoglucemia. Solo ocurría tras la ingesta de alimentos y pensamos que podría ser por una hormona que estimulara la insulina procedente del intestino: una incretina.
Sin embargo, había una gran pregunta a descifrar, “¿qué eran las incretinas?” Por entonces no sabíamos que son hormonas provenientes del intestino que incrementan la producción de insulina con un impacto decisivo en todo el metabolismo.
Cuando empecé en los 70, se conocía poco del metabolismo de la diabetes 2 y de la obesidad. Así que nos interesaban mucho estas hormonas; descubrí células intestinales que producía una sustancia parecida al glucagón, la hormona del páncreas antagónica de la insulina; junto a otros investigadores averigüé que esa sustancia era un péptido, la glicentina, estrechamente relacionada con el glucagón. Este péptido también está en el páncreas, por lo que planteamos que era el precursor del glucagón, el proglucagón.
Por desgracia, no estimulaba la secreción de insulina. Parecía que la glicentina solo representaba una pequeña parte de la molécula completa del proglucagón, y por ello la búsqueda de la estructura completa continuó, hasta que en 1983 el biólogo molecular Graeme Bell consiguió clonar las secuencias de nucleótidos que codifican el proglucagón en páncreas de hámster. Sus resultados confirmaron que la glicentina componía la mitad del precursor, pero también que contenía dos tramos adicionales similares al glucagón; era la información que necesitábamos.
¿A partir de ahí qué hicieron?
Sintetizamos los posibles péptidos en hámster y desarrollamos anticuerpos contra ellos, lo que nos permitió crear radioinmunoensayos para GLP1 y GLP2. Demostramos que, en el páncreas, el proglucagón no se escinde para producir los péptidos individuales, mientras que en el intestino se forman por separado y sí que se secretan en respuesta a la glucosa. Por desgracia, en un páncreas aislado y vivo de cerdo, los GLP de Bell no tuvieron ningún efecto sobre la secreción de insulina. Por ello decidimos buscar péptidos similares al glucagón real en extractos intestinales a través de nuestros radioinmunoensayos. Por medio de aislamiento y purificación bioquímica, enseguida pudimos extraer el GLP1 real de los tejidos y determinar su estructura. Resultó ser un potente estimulador de la secreción de insulina del páncreas humano. Así pues, ya teníamos una nueva hormona intestinal estimulante de la insulina.
¿Era el péptido que buscaban?
Varios años después logramos demostrar, usando un antagonista del receptor GLP-1, que este era, efectivamente, responsable de la hipoglucemia de nuestros pacientes. Comprobamos que este péptido también inhibía la secreción de glucagón del páncreas, y esto era interesante para las personas con diabetes 2 que tienen mucho glucagón. Además, demostramos que el GLP-1 inhibía el apetito y la ingesta de alimentos.
Premian a cuatro científicos que han trabajado sobre un mismo tema. ¿Es posible hoy una investigación tipo “lobo solitario” o la interconexión es imprescindible?
Siempre es muy bueno colaborar; casi todo lo que he hecho ha sido en colaboración con otros colegas, siempre ayuda muchísimo. En este caso en particular, ellos estaban en Boston, en el Hospital General de Massachusetts, pero estaba al corriente de que otros compañeros científicos, aunque vivíamos alejados, estudiaban algo parecido. Ellos trataban de entender el papel de unas hormonas recién descubiertas, los llamados péptidos similares al glucagón (GLP), que se habían presentado en Roma en 1996. Svetlana Mojsov, en su doctorado en la Universidad de Rockefeller (EE.UU.) había aplicado un nuevo método de síntesis -de fase sólida- al glucagón y desarrolló un programa de investigación para identificar y sintetizar en laboratorio uno de ellos, el péptido GLP-1, demostrando que, en pequeñas cantidades, estimulaba la producción de insulina en el páncreas de ratas.
Desde el mismo hospital, Joel Habener consiguió clonar el gen que codificaba las hormonas de la familia del glucagón, avivando el interés por averiguar qué formas podrían tener actividad biológica en los seres vivos. El canadiense Daniel Joshua Drucker, entonces investigador posdoctoral en el laboratorio de Habener, centró sus esfuerzos en comprender la función precisa que realizaba el GLP-1. Tras muchos experimentos, dedujo que la producción de insulina solo se daba en tiempos muy cortos de actuación del péptido y cuando el nivel de azúcar en sangre era elevado.
El investigador en la entrevista concedida a EL MÉDICO INTERACTIVO.
Habla de GLP-1 en las décadas 80 y 90, pero los primeros fármacos son de 2006 y los actuales en farmacia de 2017. ¿El tiempo de traslación a clínica ha sido demasiado largo?
Tras descubrir estos péptidos nos costó bastante trabajo caracterizarlos. Teníamos un inhibidor de la liberación de la glucosa y nos fijamos en la diabetes; pero además estudiamos la secreción de los ácidos del estómago y observamos que también era un inhibidor de la ingesta, con lo que comenzamos a tener un mayor conocimiento del papel que desempeñan estos péptidos. Hicimos un ensayo en colaboración con colegas en Alemania y logramos normalizar los índices de glucosa en los diabéticos. ¡Ya lo teníamos! Era un péptido maravilloso, nos dijimos, ¿Hacemos algo con él? Un químico de renombre nos dijo que las empresas ya fabricaban todos estos fármacos anti glucémicos y para qué aburrir con este péptido nuevo.
Al inicio fue un poco decepcionante, porque además tuvimos otro obstáculo, ya que al inyectarlo de manera subcutánea para tratar la diabetes no funcionaba, casi se evaporaba totalmente de la circulación dos minutos después de haberse inyectado. Y con una semivida de solo dos minutos no puede tratarse a los pacientes. Por eso investigamos hasta descubrir que desaparecía tan rápidamente porque lo descomponía la enzima DPP-4 (dipeptidil peptidasa 4); entonces demostramos que la descomposición podía evitarse con inhibidores de la enzima, provocando un aumento de la secreción de insulina.
Con este descubrimiento se dio paso al desarrollo de inhibidores de la DPP-4, como sitagliptina (comercialmente Januvia), que llevan desde 2006 utilizándose en todo el mundo con gran éxito para el tratamiento de la diabetes 2. La industria farmacéutica aprovechó esta idea porque era un poco más fácil producir estos péptidos, así que el fármaco empezó a venderse en todo el mundo, con gran éxito sobre todo en España y Portugal.
Pero queda la otra mitad de la historia, que es la obesidad. En la obesidad es diferente; tras inyectar la dosis subcutánea, aunque demostramos que el incremento de fármaco inhibía más la ingesta el problema era que no podíamos seguir incrementando la dosis porque la gente se sentía mal, con náuseas y vómitos. Ese ha sido el problema. Hay que encontrar el equilibrio entre una buena dosis, los tiempos de administración y que no haya efectos colaterales. Por eso, con GLP1 esperamos medio año para dar la dosis máxima y así evitar los efectos colaterales. Por eso se retrasa un poco todo.
El científico danés en un instante de la entrevista.
Sus avances ya ayudan a millones de personas obesas y/o diabéticas. Los pudientes pueden adquirirlos, pero ¿son asequibles para los pobres de los países más pobres?
SÍ, es cierto lo que dices, una de sus limitaciones es su precio. No cabe duda de que el precio bajará; hay tantos intereses en estos fármacos que las farmacéuticas competirán y el precio bajará. Como hay países en los que se producen sin ninguna licencia, Rusia, América del Sur, China, India…, habrá a disposición un aumento considerable del compuesto. Si existe voluntad política hay una forma mejor de hacerlo, y por eso espero que haya más y que sea más barato. Además, poco a poco las moléculas serán más asequibles en su forma oral. En Chicago van a presentar un componente de Lilly en un comprimido, que es más fácil de producir en grandes cantidades, lo que probablemente abaratará mucho el coste.
La diabetes 2 se expande y la obesidad es epidemia mundial. Ozempic, rybelsus, wigovy … como solución a mano en la farmacia, ¿no puede hacer que olvidemos la prevención, la dieta, el ejercicio…?
No creo. Los estudios con el compuesto americano son estudios muy fiables. El estudio de población durante tres años para la obesidad aportaba una bajada del índice de masa corporal de un 23%, algo muy importante, porque en la población de obesos también es muy alta la diabetes y esta se eliminó casi por completo en un 95%. Estos fármacos previenen la diabetes y reducen a obesidad y no creo que nos hagan olvidar que la prevención y el modelo de vida equilibrado son algo fundamental.
Los péptidos similares a GLP-1 ya forman parte de la farmacopea contra obesidad y diabetes. ¿Ampliarán sus efectos en otras patologías? ¿Confía en que sea pronto?
Sí. Por eso la investigación y cada vez más estudios muestran unos resultados fantásticos también en otras patologías, cardiovasculares, neurodegenerativas, adicciones. No es un milagro, porque el efecto de la GLP-1 en la obesidad está claro y la obesidad está asociada a la diabetes y a otros procesos inflamatorios. Así que, si consigue controlar la obesidad, también conseguimos controlar esto. Y además el mecanismo no se limita a un solo órgano, al corazón o al riñón, sino que atañe a todos los órganos. Un aspecto importante es su actuación en los vasos sanguíneos con un impacto muy positivo en la salud cardiovascular, evitando y ayudando a prevenir la arteriosclerosis. Y como todo el cuerpo está regado por los vasos sanguíneos, el impacto beneficioso puede extenderse a todos los órganos. Y lo último, en la adicción al tabaco, alcohol, juego, drogas …, también es importante porque tiene efecto sobre lo que llamamos el mecanismo de recompensa., en el placer inmediato. Y con estos fármacos podemos reducir ese mecanismo de recompensa.
Permítame que le manifieste de nuevo mi admiración por su perseverancia, su constancia y esfuerzo. ¿Qué virtud recomienda a quien desea hacer investigación?
Todas las que cita, pero añadiría y destacaría la curiosidad.
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