A sus ochenta años, Carmen ya no recuerda con la misma facilidad dónde dejó las llaves, pero conserva la claridad suficiente para preocuparse por ello. En el centro de esas pérdidas de memoria está el hipocampo, una estructura clave para aprender y consolidar recuerdos. Justo ahí es donde la ciencia investiga si el cerebro adulto sigue generando nuevas neuronas o esa capacidad se extingue con la edad. Tecnologías recientes como la transcriptómica de célula única o el análisis multi-ómico apuntan a que sí existe esa neurogénesis hipocampal a lo largo de la vida, aunque también hay resultados discordantes.
La investigación en este campo se mueve en un terreno tan prometedor como complejo, con una pregunta que podría cambiar el futuro del envejecimiento cerebral: saber si podemos preservar o reactivar esa capacidad del cerebro para generar nuevas neuronas y proteger la memoria y la función cognitiva a medida que envejecemos o que aparece una enfermedad neurodegenerativa.
Los fundamentos de la generación de neuronas se apoyan en que un pequeño conjunto de células madre en la zona subgranular del giro dentado mantiene la capacidad de generar progenitores, neuroblastos y neuronas granulares inmaduras, que atraviesan un periodo crítico de plasticidad en el que son especialmente receptivas a la experiencia antes de incorporarse plenamente a los circuitos del hipocampo.
En modelos animales (especialmente en ratones) la neurogénesis hipocampal adulta (AHN) está sólidamente demostrada y tiene efectos funcionales claros. En humanos, en cambio, la existencia, magnitud y relevancia funcional de AHN sigue siendo tema abierto, con evidencias más indirectas y fragmentarias.
Sí, pero con matices
Una reciente revisión, publicada en Aging Brain (2025), sintetiza de forma sistemática la evidencia más reciente sobre AHN en humanos y dibuja un escenario con matices. En este trabajo se señala que sí existen señales claras de que seguimos produciendo nuevas neuronas en el giro dentado a lo largo de la vida, pero este proceso es extraordinariamente sensible al paso del tiempo y a la enfermedad. Una conclusión que coincide con la de otro trabajo, recogido en Stem Cells Report (2025), en el que se añade la posibilidad de que este conocimiento pueda abrir la puerta a nuevas opciones terapéuticas en el futuro.
De lo que no hay duda es de que, a medida que envejecemos, los mecanismos que regulan la proliferación y maduración de las neuronas se vuelven menos eficientes, y cuando aparecen trastornos como el alzhéimer, la depresión o la esquizofrenia se observan alteraciones neuronales profundas. Por tanto, la conclusión es clara: la AHN humana está ahí, pero es frágil, y entender cómo preservarla podría ser clave para intervenir antes de que la memoria empiece a deshilacharse.
El objetivo de la primera revisión científica se centró en entender qué ocurre exactamente con la neurogénesis hipocampal adulta en el ser humano a lo largo de la vida y frente a la enfermedad. Para ello, se partió de tres preguntas: cómo es la AHN humana y su nicho, cómo cambia con el envejecimiento y cómo se distorsiona en patologías neurodegenerativas y psiquiátricas.
Para responderlas, los autores combinaron décadas de trabajos post mortem, principalmente análisis inmunohistoquímicos, con la evidencia más reciente procedente de datos transcriptómicos de célula y núcleo único. El resultado es un mapa detallado de marcadores, trayectorias celulares y modificaciones cuantitativas que sitúa la AHN humana en un punto intermedio entre la persistencia y la vulnerabilidad.
¿Influye el envejecimiento?
La revisión describe primero el modelo básico: en la zona subgranular del giro dentado, las células madre neurales generan progenitores, neuroblastos y neuronas granulares inmaduras que, con una maduración lenta y diversa, terminan integrándose en los circuitos del hipocampo. En humanos, este proceso se ha identificado mediante una combinación de marcadores de células madre, proliferación y maduración, junto con estudios de datación con carbono-14 (^14C) y análisis ómicos que reconstruyen trayectorias celulares completas.
En cuanto al envejecimiento, los investigadores identificaron un patrón claro donde las neuronas inmaduras disminuyen de forma marcada con la edad, mientras que las poblaciones de células madre y neuronas maduras cambian poco. Esto sugiere una ralentización en la maduración, más que una pérdida de células madre.
Los datos ómicos refuerzan esta idea, mostrando una reprogramación transcripcional de las neuronas inmaduras, cambios progresivos en genes característicos y un nicho envejecido profundamente modificado: astrogliosis, microglía reactiva pero menos eficiente, variaciones en progenitores de oligodendrocitos y posibles alteraciones vasculares. Todo ello configura un entorno menos favorable para que las nuevas neuronas lleguen a integrarse.
Unas neuronas se ven más afectadas
Un estudio previo ya había mostrado cómo cambia la neurogénesis en el hipocampo humano con la edad y el deterioro cognitivo. Se identificó que las células madre neurales desarrollan pronto un perfil inflamatorio que se acentúa con los años; los neuroblastos son escasos y muy sensibles, y muestran cambios tempranos en el deterioro cognitivo leve; y las neuronas inmaduras son las más afectadas cuando aparecen enfermedades como el Alzheimer, con una pérdida masiva de actividad génica y regulación epigenética.
El estudio también resalta que las neuronas inhibidoras, clave para mantener el equilibrio de la red, son especialmente vulnerables y disminuyen de forma marcada, favoreciendo fenómenos de hiperexcitabilidad descritos en la enfermedad. Además, las comunicaciones entre tipos celulares del nicho se deterioran claramente cuando hay deterioro cognitivo o alzhéimer. En conjunto, esta evidencia ofrece una visión sintética de cómo el envejecimiento y las patologías desorganizan el ecosistema celular del hipocampo.
Esta desorganización varía según la enfermedad, ya que cada una imprime una huella distinta en las neuronas. No obstante, la revisión de Aging Brain destaca que, pese a las diferencias, muchas comparten elementos comunes como las alteraciones cuantitativas en etapas concretas de la línea neurogénica, neuronas inmaduras con maduración incompleta y un nicho marcado por la inflamación y los cambios vasculares.
Alzhéimer y otras enfermedades neurodegenerativas
En el alzhéimer, donde los datos son más consistentes, se observa una caída temprana y pronunciada de neuronas inmaduras y una pérdida de identidad molecular, junto a una fuerte disfunción del nicho. Los investigadores plantean que este deterioro podría no ser un efecto colateral, sino un posible colaborador en la degeneración del circuito entorrino-hipocampal y en el deterioro clínico.
En párkinson, demencia con cuerpos de Lewy, Enfermedad de Huntington, Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) y demencia frontotemporal (FTD) las alteraciones son variadas, pero suelen combinar una proliferación anómala con una maduración fallida. Y en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob predominan los aumentos de proliferación sin una neurogénesis funcional clara.
Estos resultados refuerzan la idea de que generar nuevas células en el cerebro no garantiza que lleguen a convertirse en neuronas operativas.
Los trastornos psiquiátricos, por su parte, presentan un panorama más difuso. En depresión mayor, los cambios observados en humanos son modestos en comparación con la evidencia que hay en modelos animales. En esquizofrenia, trastorno bipolar y adicciones se detectan alteraciones en marcadores de proliferación y maduración, acompañadas de gliosis, aunque resulta difícil separar los efectos propios de la enfermedad de los de la medicación o los hábitos de vida.
Posibles funciones de las nuevas neuronas
Para completar el mapa, la revisión recogida en Stem Cells Report profundiza en los mecanismos de estas nuevas células generadas en la etapa adulta y en sus posibles funciones. En modelos animales, han demostrado participar en la separación de patrones, la flexibilidad cognitiva, la actualización de recuerdos y la regulación emocional. La clave parece residir en esa ventana temprana de plasticidad que permite a las neuronas inmaduras adaptarse con rapidez y aportar novedad al circuito.
Aunque aún no existe una demostración causal en humanos, los autores señalan la coherencia entre los resultados y las observaciones clínicas: trastornos de memoria, depresión o ansiedad suelen acompañarse de alteraciones en el hipocampo, lo que apunta a que los cambios en la neurogénesis podrían contribuir a su aparición.
Otro aspecto clave es el entorno que hace posible esa neurogénesis, un ecosistema pequeño pero muy activo donde cada componente influye en los demás. Ahí, los vasos sanguíneos, las células gliales y la matriz extracelular funcionan como un andamiaje que guía cómo se dividen y maduran los progenitores neuronales.
A ello se suman las señales que llegan desde el resto del organismo como hormonas, estado energético o inflamación, que ajustan el ritmo al que se generan las nuevas neuronas. En este escenario en constante cambio, distintas vías de señalización actúan como interruptores que aceleran o frenan cada etapa del proceso. Además, la actividad eléctrica del hipocampo es la que marca el momento en que las neuronas recién nacidas se incorporan al circuito.
Con todo este conocimiento, los autores consideran que se abren puertas al desarrollo de nuevas opciones terapéuticas. De modo que la combinación de células madre residentes, estrategias de reprogramación celular y nuevas herramientas de modulación del nicho plantea un horizonte en el que estimular o restaurar la neurogénesis podría convertirse en una vía para tratar enfermedades neurodegenerativas o trastornos psiquiátricos.
Sin embargo, la aplicación clínica aún está lejos: falta comprender mejor cómo se organiza este proceso en humanos, cómo medirlo de forma fiable y qué riesgos implica manipular un mecanismo tan delicado. Aun así, el estudio señala que, si se logra entender cómo nace y madura una sola neurona adulta, quizá se pueda aprender también a proteger o reconstruir las redes que sostienen nuestra memoria para que otras ‘Cármenes’ del futuro no olviden a diario dónde han dejado las llaves.
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