Una investigación conjunta de las universidades de Oviedo y Harvard ha identificado la tioredoxina reductasa Trr1 como una potencial diana terapéutica frente a Candida albicans, uno de los principales hongos responsables de infecciones oportunistas en humanos. El estudio, publicado en la revista científica Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), demuestra que la alteración funcional de esta enzima desencadena modificaciones metabólicas, compromete la respuesta al estrés oxidativo y debilita la pared celular del microorganismo, aumentando su sensibilidad a determinados antifúngicos utilizados en la práctica clínica.
La investigación, liderada por Julia R. Köhler, del Boston Children’s Hospital y la Facultad de Medicina de Harvard, con participación del Laboratorio de Microbiología Oral de la Universidad de Oviedo, aporta nuevos conocimientos sobre los mecanismos que permiten la supervivencia del hongo y plantea estrategias terapéuticas basadas en la inhibición de proteínas esenciales para su metabolismo.
Una proteína esencial para la supervivencia del hongo
La tioredoxina reductasa Trr1 desempeña una función fundamental en el mantenimiento del equilibrio redox intracelular. Esta enzima participa en los sistemas de defensa frente al daño oxidativo y resulta necesaria para el crecimiento de Candida albicans a temperatura corporal.
Uno de los hallazgos más relevantes es que Trr1 presenta diferencias estructurales importantes respecto a su equivalente humana. Esta característica, combinada con su papel esencial en la supervivencia fúngica, ofrece una oportunidad para desarrollar inhibidores selectivos capaces de actuar sobre el patógeno minimizando potencialmente la toxicidad sobre las células humanas.
La identificación de proteínas esenciales con características estructurales diferenciadas constituye una estrategia especialmente relevante ante la limitada disponibilidad de familias farmacológicas antifúngicas y las dificultades asociadas a la aparición de resistencias.
Alteraciones metabólicas y debilitamiento de la pared celular
Los investigadores observaron que la disminución de la actividad de Trr1 no ocasiona únicamente un defecto en los mecanismos antioxidantes, sino una sucesión de alteraciones celulares interrelacionadas.
La pérdida de función enzimática favorece una redistribución de la glucosa-6-fosfato hacia la vía de las pentosas fosfato, destinada a generar nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) y mantener la capacidad reductora intracelular frente al estrés oxidativo.
Sin embargo, esta adaptación metabólica reduce la disponibilidad de intermediarios necesarios para la biosíntesis de glucanos, componentes estructurales fundamentales de la pared celular fúngica.
Como consecuencia, el microorganismo experimenta simultáneamente un deterioro de sus mecanismos de defensa antioxidante y una alteración de la integridad de su pared celular, dos procesos determinantes para su supervivencia en condiciones adversas.
Mayor sensibilidad a los antifúngicos disponibles
Desde el punto de vista terapéutico, uno de los resultados más prometedores es el aumento de la sensibilidad de las células fúngicas con actividad reducida de Trr1 a anfotericina B y micafungina.
La anfotericina B actúa principalmente sobre el ergosterol de la membrana celular, mientras que la micafungina inhibe la síntesis de β-1,3-D-glucano, componente esencial de la pared fúngica.
Estos hallazgos sugieren que la inhibición de Trr1 podría potenciar la actividad de tratamientos existentes mediante mecanismos complementarios, aunque todavía no se ha demostrado su eficacia clínica.
Perspectivas para el tratamiento de la candidiasis invasiva
La relevancia clínica de estos resultados es particularmente importante en pacientes con inmunodepresión, receptores de trasplantes, enfermos oncológicos y personas sometidas a procedimientos invasivos complejos, poblaciones especialmente vulnerables a la candidiasis invasiva.
No obstante, los hallazgos corresponden a investigación experimental y requieren identificar inhibidores específicos, evaluar su seguridad y demostrar su actividad en modelos de infección antes de considerar estudios clínicos.
En conjunto, Trr1 representa una prometedora diana antifúngica cuya inhibición podría comprometer simultáneamente varias funciones esenciales de Candida albicans y facilitar futuras estrategias terapéuticas combinadas.
Fuente: EuropaPress
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