Investigadores de la Universidad de Uppsala, en Suecia, han identificado una nueva aplicación terapéutica del dabrafenib para el tratamiento de las malformaciones cavernosas cerebrales (MCC), una enfermedad vascular que puede provocar hemorragias intracraneales y déficits neurológicos. El estudio, publicado en la revista Science Translational Medicine, demuestra que este inhibidor de BRAF, utilizado actualmente en determinadas neoplasias, consigue reducir el número y el tamaño de las lesiones vasculares en modelos experimentales. Los resultados abren la posibilidad de desarrollar un tratamiento farmacológico dirigido a modificar la evolución de una enfermedad para la que todavía no existe una terapia médica modificadora ampliamente establecida.
Una enfermedad vascular con opciones terapéuticas limitadas
Las malformaciones cavernosas cerebrales se caracterizan por la formación de agrupaciones de capilares dilatados, estructuralmente anómalos y con paredes vasculares frágiles. Estas lesiones, habitualmente descritas por su aspecto de mora, presentan alteraciones de las uniones endoteliales que favorecen la extravasación sanguínea y las microhemorragias recurrentes.
Aunque algunas permanecen asintomáticas, otras producen crisis epilépticas, cefaleas, déficits neurológicos focales o hemorragias intracerebrales potencialmente graves. La enfermedad puede aparecer de forma esporádica o asociarse a variantes genéticas hereditarias.
El tratamiento actual se basa principalmente en la vigilancia clínica y radiológica, el control de las manifestaciones neurológicas y la resección neuroquirúrgica en pacientes seleccionados. Sin embargo, la presencia de lesiones múltiples o localizadas en regiones cerebrales profundas limita considerablemente las posibilidades de intervención.
Cribado de más de 5.000 moléculas bioactivas
El equipo investigador realizó un cribado farmacológico de más de 5.000 moléculas bioactivas utilizando células vasculares murinas con alteraciones características de la enfermedad. El objetivo consistía en identificar compuestos capaces de revertir el fenotipo endotelial patológico y recuperar las propiedades funcionales de los vasos sanguíneos.
Los candidatos seleccionados fueron posteriormente evaluados en cultivos de células vasculares cerebrales humanas y en modelos animales de malformación cavernosa cerebral. Entre los compuestos estudiados, el dabrafenib mostró los resultados más prometedores, al corregir alteraciones celulares asociadas a la enfermedad y frenar la progresión de los cavernomas.
Según los investigadores, su actividad farmacológica afecta a dos vías de señalización patológicas implicadas en el desarrollo y mantenimiento de las lesiones vasculares.
Reducción de las lesiones y estabilización endotelial
En los modelos murinos, la administración de dabrafenib redujo tanto el número como el tamaño de las malformaciones cavernosas. Además, el tratamiento mejoró la estabilidad vascular y disminuyó la permeabilidad de los vasos afectados, reduciendo la extravasación asociada a las lesiones.
Los investigadores también observaron una corrección de anomalías estructurales en la vascularización retiniana, una manifestación que puede acompañar a determinados casos de esta enfermedad. Estos hallazgos sugieren que la intervención farmacológica podría actuar sobre mecanismos fundamentales de la disfunción endotelial, más allá de limitar exclusivamente el crecimiento de las malformaciones.
Un medicamento aprobado facilita su posible reutilización clínica
Una de las principales ventajas del dabrafenib es su utilización previa en oncología, incluido el tratamiento, combinado con trametinib, de determinados gliomas pediátricos con mutación BRAF V600E.
Su experiencia clínica y el conocimiento de sus efectos adversos podrían facilitar el diseño de ensayos específicos en pacientes con MCC. No obstante, su empleo en esta indicación requiere determinar las dosis apropiadas, la duración del tratamiento y la seguridad de una administración prolongada.
La eficacia clínica todavía debe demostrarse
Pese a los resultados experimentales, todavía no existen evidencias clínicas suficientes para recomendar dabrafenib como tratamiento habitual de las malformaciones cavernosas cerebrales. Será necesario demostrar que los beneficios vasculares observados se traducen en una reducción de las hemorragias intracraneales y de las complicaciones neurológicas.
El estudio representa, por tanto, un avance relevante hacia una estrategia farmacológica capaz de modificar la progresión de los cavernomas y reducir potencialmente la necesidad de intervenciones neuroquirúrgicas.
Fuente: EuropaPress
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