Investigan la función de los genes POLE y POLD1 en la replicación y reparación del ADN

Investigan la función de los genes POLE y POLD1 en la replicación y reparación del ADN. Las polimerasas ε y δ, codificadas por los genes POLE y POLD1, sintetizan nuevas cadenas de ADN, y, además, corrigen posibles errores gracias a su actividad exonucleasa. Cuando esta función correctora se ve comprometida, se produce una acumulación masiva de mutaciones que puede favorecer el desarrollo de diversos tipos de cáncer.

Estas han sido las principales conclusiones de un estudio colaborativo entre el área de cáncer (CIBERONC) y el área de Epidemiología y Salud Pública del CIBER (CIBERESP) del grupo de investigación en Cáncer Hereditario del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) y el Institut Català d’Oncologia (ICO).

Laura Valle, investigadora principal del IDIBELL y el ICO, ha sido la autora sénior del trabajo. Como ha explicado, “estos resultados permiten avanzar en el conocimiento sobre los genes POLE y POLD1 y el impacto de sus mutaciones tanto en el contexto hereditario como en tumores esporádicos, donde causan la acumulación un número extremadamente elevado de mutaciones. Este fenómeno se asocia a mejor pronóstico y mayor sensibilidad a la inmunoterapia, por lo que es fundamental integrarlo en el diagnóstico y la toma de decisión terapéutica.”

Genes POLE y POLD1

Los investigadores han estudiado en profundidad todas las variantes patogénicas conocidas hasta la fecha en los genes POLE y POLD1. Han evaluado su localización, patogenicidad, implicación clínica y perfil mutacional tumoral asociado.

El artículo ‘Comparative Analysis of Somatic and Germline Polymerase Proofreading Deficiencies in Cancer: Molecular and Clinical Implications’ se ha publicado recientemente en la revista Modern Pathology.

Relación con tumores hipermutados

El estudio incluye el análisis de 360 tumores portadores de mutaciones somáticas en POLE y POLD1, así como de 250 individuos con mutaciones germinales en estos genes, pertenecientes a 70 familias descritas en la literatura científica.

Los resultados confirman que las mutaciones somáticas en POLE se asocian principalmente a tumores de endometrio y, en menor proporción, a cánceres colorrectales, de ovario y gliomas.

Por otro lado, las mutaciones germinales en POLE y POLD1 se vinculan con un síndrome de predisposición hereditaria al cáncer, llamado PPAP, que conlleva un riesgo elevado de desarrollar poliposis y cáncer colorrectal, y en menor medida, cáncer de endometrio y otros tipos tumorales.

Los tumores derivados de estas alteraciones se caracterizan por una elevada carga mutacional, lo que permite clasificarlos como tumores hipermutados o ultramutados. Además, las mutaciones acumuladas presentan patrones específicos, conocidos como firmas mutacionales, que varían según el gen afectado.

Implicación clínica de las mutaciones

El estudio también destaca que el tipo de mutación y el gen implicado influyen en parámetros clínicos clave como la edad de diagnóstico, la agresividad del tumor o la carga mutacional, lo que tiene implicaciones directas en el abordaje clínico.

Este proyecto ha contado con la financiación de la Agencia Estatal de Investigación y el CIBERONC.

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