Nuevos hallazgos del Proyecto del Microbioma Humano revelan cómo se interrumpe el microbioma durante las EII

Investigadores de la Escuela de Salud Pública T.H. Chan de la Universidad de Harvard y el Instituto Broad del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT, por sus siglas en inglés) y Harvard, en Estados Unidos, han observado el complejo conjunto de eventos químicos y moleculares que interrumpen el microbioma y desencadenan respuestas inmunitarias durante los brotes de enfermedades inflamatorias del intestino (EII), incluida la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa.

Aunque estudios anteriores han catalogado los cambios microbianos durante la EII, los científicos de este trabajo desarrollaron una caja de herramientas de biotecnología única para comprender por qué los microbiomas cambian durante la EII y cómo esto provoca una reacción inflamatoria poco saludable. Estas herramientas les permitieron medir los cambios químicos microbianos y los cambios regulatorios de los genes humanos, lo que potencialmente permitiría nuevas terapias en el futuro.

El estudio, que incluyó a docenas de colaboradores, fue parte de la segunda fase del Proyecto del Microbioma Humano (HMP). El proyecto, cuya primera fase fue lanzada en 2007 por el Fondo Común de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH, por sus siglas en inglés) estadounidenses, tenía como objetivo caracterizar el microbioma en adultos sanos y en personas con enfermedades específicas asociadas a microbiomas. La fase más reciente del trabajo comenzó en 2013 con el apoyo de todos los NIH, y con el mandato de separar los mecanismos moleculares que subyacen a las funciones del microbioma en la enfermedad.

“El Proyecto del microbioma humano en general ha sido un esfuerzo emblemático para comprender las contribuciones del microbioma a la salud y para crear una comunidad de investigadores que puedan estudiar el microbioma para descubrir nuevos diagnósticos y terapias para la enfermedad”, afirma el autor principal del estudio, Curtis Huttenhower, profesor de Biología Computacional y Bioinformática en la Escuela TH Chan de Harvard y miembro asociado del Instituto Broad.

“Nuestros resultados de este estudio allanan el camino para la detección temprana de los futuros brotes en la actividad de la enfermedad, que luego pueden ser tratados agresivamente, o potencialmente para nuevas oportunidades terapéuticas bioquímicas para alentar la remisión completa de la EII”, agrega este investigador, cuyo trabajo se publica en la revista ‘Nature’.

El microbioma intestinal es una comunidad de billones de microbios, incluyendo bacterias, virus y hongos. Cada persona tiene un microbioma distinto, y las investigaciones indican que el microbioma desempeña un papel importante en numerosas enfermedades, incluida la EII, que afecta a más de 3,5 millones de personas en todo el mundo y está creciendo en prevalencia. La EII es una enfermedad crónica que se caracteriza por periodos de remisión seguidos por brotes en los que la enfermedad se vuelve activa.

Menos sustancias químicas del microbioma durante la actividad de la enfermedad

Para este estudio, los investigadores siguieron a 132 participantes durante un año y compararon a los pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa con un grupo control de participantes que no tenían EII. Los participantes proporcionaron muestras de heces cada dos semanas, muestras de sangre aproximadamente una vez por trimestre y un conjunto de biopsias de colon al inicio del estudio para su análisis. En total, se analizaron 2.965 muestras de heces, biopsia y sangre con un conjunto sin precedentes de herramientas moleculares, celulares y clínicas para comprender la bioquímica detallada de la enfermedad.

En primer lugar, estas mediciones detalladas facilitaron la observación y confirmación de los resultados de estudios anteriores, como la reducción de la diversidad ecológica intestinal total y la ganancia y pérdida de microbios específicos “pro” y “antiinflamatorios” durante la enfermedad.

Más importante aún, el conjunto de herramientas implementadas para este estudio permitió a los investigadores determinar las razones de los cambios. Los resultados mostraron que, durante los periodos de actividad de la patología, las personas con EII tenían menos sustancias químicas derivadas de los microbios, lo que especulaban podría deberse a una combinación de factores, que incluyen un metabolismo microbiano menos beneficioso, una absorción de nutrientes más deficiente, mayores niveles de agua o de sangre en los intestinos, y movimientos intestinales más urgentes.

Estos factores disminuyeron la estabilidad general del ecosistema microbiano intestinal, lo que llevó a más episodios de respuestas inmunitarias inadecuadas y una reacción exagerada al microbioma intestinal normal entre los pacientes con EII. Específicamente, durante los periodos de actividad de la enfermedad, las personas con EII registraban niveles más altos de ácidos grasos poliinsaturados, incluido el adrenato y el araquidonato.

Los científicos también descubrieron que el ácido nicotinúrico se encontraba casi exclusivamente en las heces de los pacientes con EII y que los niveles de vitaminas B5 y B3 estaban particularmente agotados en el intestino de las personas con EII. Además, los ácidos biliares, un conjunto de compuestos fabricados por humanos pero modificados químicamente por microbios intestinales, también se alteraron durante la EII, junto con la regulación molecular en grupos de microbios. Estos incluían un grupo de bacterias relacionadas con el género ‘Subdoligranulum’ que son transportadas por casi todos, pero que se agotan durante la inflamación y que no han sido aisladas o caracterizadas previamente.

En general, los resultados proporcionan la instantánea más detallada hasta la fecha del microbioma en personas con EII, durante estados de enfermedad activos y no activos. Los hallazgos mostraron que diferentes formas de EII, la enfermedad de Crohn en comparación con la colitis ulcerosa, por ejemplo, tenían distintos efectos sobre la actividad y la composición del microbioma.

Los investigadores creen que los hallazgos proporcionan nuevos y prometedores objetivos para posibles tratamientos de la EII, incluidos los ácidos grasos poliinsaturados, los derivados de los ácidos biliares y las vías de respuesta inmunitaria humana, así como nuevos datos, herramientas y protocolos que permitirán futuras investigaciones sobre la EII y el microbioma.

“Dado lo estrechamente conectado que está el microbioma con nuestra salud y bienestar, estos resultados arrojan un poco de luz sobre cómo podemos evitar los problemas que surgen cuando esta relación va mal y cómo podríamos ser mejores administradores de estos compañeros de por vida”, afirma Jason Lloyd-Price, quien trabajó en el estudio mientras era investigador científico en la Escuela Chan de Harvard y en el Instituto Broad.

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