Ervogastat combinado con clesacostat muestra eficacia en la resolución de MASH con fibrosis F2-F3 en un estudio de fase 2

Objetivo y relevancia del estudio

La esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH) con fibrosis hepática en estadio 2 o 3 representa un desafío clínico importante debido a la progresión hacia cirrosis y complicaciones hepáticas graves. Ervogastat, un inhibidor de diacilglicerol aciltransferasa 2 (DGAT2), y clesacostat, un inhibidor de acetil-coenzima A carboxilasa (ACC), han demostrado potencial para reducir la esteatosis hepática, y la combinación podría mitigar el aumento de triglicéridos inducido por ACC. El estudio MIRNA, publicado en The Lancet Gastroenterology & Hepatology, evaluó la eficacia y seguridad de ervogastat solo y en combinación con clesacostat en adultos con MASH confirmada por biopsia y fibrosis F2-F3.

Diseño del ensayo y población

Este estudio de fase 2, aleatorizado, doble ciego y doble simulado se llevó a cabo en 198 centros de 11 países. Los pacientes fueron asignados a ervogastat (25, 75, 150 o 300 mg), ervogastat más clesacostat (150 mg + 5 mg o 300 mg + 10 mg) o placebo, administrados dos veces al día durante 48 semanas. La aleatorización se estratificó por estadio de fibrosis y se utilizó un sistema de tecnología de respuesta interactiva. El criterio de valoración primario fue la proporción de pacientes que lograron resolución de MASH sin empeoramiento de fibrosis, al menos una etapa de mejoría de fibrosis sin empeoramiento de MASH, o ambos, a la semana 48. Los pacientes que faltaron a la biopsia de la semana 48 se consideraron no respondedores.

Resultados primarios y eficacia

Entre los 255 pacientes tratados, ervogastat solo no cumplió el criterio primario en ninguna dosis (resolución del 45–52%), mientras que la combinación de ervogastat 150 mg con clesacostat 5 mg logró un 66% de respuesta y la combinación de ervogastat 300 mg con clesacostat 10 mg alcanzó 63%. Todos los grupos experimentales mostraron mejores tasas de resolución de MASH sin empeoramiento de fibrosis que placebo (38%). La mejoría de fibrosis en un estadio o más sin empeoramiento de MASH no se superó en ningún grupo experimental frente a placebo, sugiriendo que la combinación potencia la resolución histológica de la esteatohepatitis pero no impacta significativamente la fibrosis en el período de estudio.

Perfil de seguridad y tolerabilidad

La mayoría de los eventos adversos fueron leves o moderados. El evento adverso más frecuente fue el control inadecuado de la diabetes, observado en 6–17% de los pacientes según el grupo. Se reportaron 20 eventos adversos graves en 19 pacientes (7%), sin eventos fatales. La combinación de ervogastat más clesacostat se asoció con cambios en lípidos y apolipoproteínas en ayunas considerados probablemente indeseables, pero no se observó aumento significativo de gravedad con dosis más altas. Estos datos sugieren un perfil de seguridad aceptable para su uso clínico en ensayos posteriores.

Interpretación clínica y perspectivas futuras

Los resultados de MIRNA respaldan el desarrollo continuo de ervogastat, particularmente en combinación con clesacostat, como estrategia para tratar MASH con fibrosis F2-F3. La combinación demostró superar el placebo en la resolución de MASH sin empeorar fibrosis, evidenciando sinergia farmacológica. Se requieren estudios más amplios y prolongados para evaluar la eficacia sostenida, el impacto en fibrosis avanzada y el perfil metabólico a largo plazo, incluyendo el control de lípidos y glucosa.

Conclusión y relevancia para la práctica médica

El ensayo de fase 2 MIRNA proporciona evidencia preliminar de que ervogastat combinado con clesacostat puede ser una intervención efectiva para pacientes con MASH y fibrosis F2-F3, con un perfil de seguridad manejable. Estos hallazgos, publicados en The Lancet Gastroenterology & Hepatology, justifican ensayos clínicos de mayor tamaño y duración para confirmar beneficios clínicos y optimizar la dosis, lo que podría cambiar el abordaje terapéutico de la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica.

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