Descubren una nueva vía que minimiza la lesión hepática durante el trasplante

Una investigación dirigida por la Universidad de California Los Ángeles (UCLA), en Estados Unidos, describe el papel que desempeña una proteína denominada CEACAM1 en la protección del hígado frente a lesiones durante el proceso de trasplante.

Este hallazgo podría mejorar los resultados de los trasplantes, aunque aún se desconocen las características que regulan esta capacidad protectora. En el nuevo estudio, publicado en línea en la revista ‘Science Translational Medicine’, un equipo de investigadores identificó los factores moleculares que están en la raíz de esta protección y ha demostrado cómo el uso de herramientas moleculares y el ‘splicing’ alternativo de genes pueden hacer que CEACAM1 sea más protectora, reduciendo así la lesión del órgano y, en última instancia, mejorando los resultados postrasplante.

Antes del trasplante, un órgano sólido, como el hígado, carece de riego sanguíneo y, por tanto, de oxígeno. Durante la intervención se devuelve el riego sanguíneo al órgano, pero ese proceso puede causar inflamación y daños tisulares denominados lesión por isquemia reperfusión, también conocida como lesión por reoxigenación.

«Comprender los factores que provocan la escasez de órganos sigue siendo la mejor opción para ampliar la reserva de donantes disponibles para trasplantes que salvan vidas –apuntó Kenneth Dery, científico asociado del proyecto en el Departamento de Cirugía de la UCLA y autor principal del estudio–. Los acontecimientos peritrasplante, como la lesión por isquemia-reperfusión, activan las respuestas inmunitarias del receptor y afectan negativamente a los resultados».

Mejores resultados

En concreto, los investigadores descubrieron que el Factor Inducible por Hipoxia 1 (HIF-1alfa), que regula el consumo de oxígeno, desempeñaba un papel central en la orquestación de la activación de la versión de CEACAM1, denominada CEACAM1-S, que limita la lesión celular y mejora la función hepática en ratones. También descubrieron que esta relación entre CEACAM1-S y HIF-1 en hígados de donantes humanos predice mejores resultados generales en los trasplantes de hígado y un mejor funcionamiento inmunitario.

Los investigadores identificaron una nueva vía de expresión génica que se activa tras la isquemia y el estrés por oxígeno. Esta vía, denominada ‘splicing’ alternativo, es una adaptación que las células utilizan para aumentar su diversidad proteica en momentos de peligro, inflamación y lesión.

Demostraron que cuando la célula detecta condiciones de oxígeno bajo, HIF-1alfa empieza a regular el factor de empalme del ARN, la proteína 1 de unión al tracto de la polipirimidina (Ptbp1), que a su vez dirige el empalme del gen CEACAM1, dando lugar a la versión protectora CEACAM1-S que reduce la lesión hepática que acompaña al trasplante.

Además, utilizaron una molécula llamada DMOG en estudios con animales para estabilizar HIF-1alfa in vivo, en condiciones normales de oxígeno, lo que potenció eficazmente la versión protectora de CEACAM1-S, proporcionando así una prueba de concepto terapéutica para futuros estudios.

«Estos resultados sugieren que la CEACAM1-S puede ser un marcador potencial de la calidad del hígado y que los esfuerzos por aumentar su expresión pueden tener beneficios terapéuticos para el trasplante o la lesión hepática aguda», escriben los investigadores.

Próximos pasos

Los próximos pasos consistirán en probar la perfusión de tejidos de hígados humanos subóptimos que se mantuvieron en almacenamiento prolongado en frío en presencia de unas moléculas llamadas morfolinos que modifican la expresión génica. Es probable que muchos cientos de genes sufran empalmes alternativos en un esfuerzo por controlar el estrés celular que acompaña al trasplante de hígado, afirmó Dery.

«Nuestra hipótesis es que si podemos identificar todos los cambios alternativos que se producen tras el estrés isquémico, podremos empezar a comprender realmente cómo ‘rejuvenecer’ los órganos de los donantes, que desempeñan un papel importante en la reducción de la escasez de órganos –añadió–. La formación de la versión ‘beneficiosa’ de CEACAM1-S antes del trasplante de hígado tiene el potencial de actuar como regulador del punto de control del estrés relacionado con el oxígeno y permitirá reducir la lesión por isquemia-reperfusión hepática».

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