Metástasis en el melanoma

Una investigación dirigida por la Universidad Queen Mary de Londres, el King’s College de Londres y el Instituto Francis Crick, en Reino Unido, ha identificado una proteína que hace más agresivo el melanoma, el tipo más grave de cáncer de piel, al conferir a las células cancerosas la capacidad de cambiar la forma de su núcleo, una característica que permite a las células migrar y diseminarse por el organismo.

El estudio, publicado en la revista ‘Nature Cell Biology’, ha modelizado el comportamiento de células de melanoma agresivas capaces de cambiar la forma de su núcleo para superar las limitaciones físicas que encuentran las células cancerosas cuando migran a través de los tejidos.

El estudio descubrió que estas células de melanoma agresivo albergaban altos niveles de una proteína llamada LAP1 y que el aumento de los niveles de esta proteína estaba relacionado con un mal pronóstico en los pacientes de melanoma.

El melanoma es un tipo de cáncer de piel que puede extenderse a otros órganos del cuerpo. La diseminación del cáncer o «metástasis» es la principal causa de muerte por cáncer. Aunque la metástasis se ha estudiado ampliamente, no se conocen bien los mecanismos por los que se produce. Los resultados del estudio arrojan nueva luz sobre un mecanismo de progresión del melanoma y podrían allanar el camino para el desarrollo de nuevas formas de combatir su propagación.

Diseño del estudio

El estudio ha sido codirigido por la profesora Victoria Sanz-Moreno, del Queen Mary’s Barts Cancer Institute, y el doctor Jeremy Carlton, del King’s College de Londres y el Francis Crick Institute, y financiado principalmente por Cancer Research UK, Wellcome Trust y Barts Charity.

En el estudio, el equipo desafió a células de melanoma agresivas y menos agresivas en experimentos de laboratorio a migrar a través de poros de una membrana artificial más pequeños que el tamaño de su núcleo. Las células agresivas procedían de un foco de metástasis en un paciente con melanoma, y las menos agresivas, del tumor de melanoma original o «primario» del mismo paciente.

Para hacer metástasis, las células cancerosas tienen que desprenderse del tumor primario, desplazarse a otra parte del cuerpo y empezar a crecer allí. Sin embargo, el denso entorno de un tumor dificulta físicamente esta tarea a las células cancerosas.

Las células contienen una estructura grande y rígida llamada núcleo que almacena la información genética de la célula, pero que también restringe la capacidad de una célula para moverse a través de los estrechos huecos del entorno del tumor. Para que las células cancerosas se cuelen por esos huecos, necesitan que su núcleo sea más maleable.

Las imágenes obtenidas tras los experimentos de migración mostraron que las células agresivas eran capaces de moverse a través de los poros con más eficacia que las menos agresivas, formando protuberancias en el borde de su núcleo denominadas «blebs».

Proteína LAP1

Los análisis genéticos de las células de melanoma revelaron que las células agresivas que formaban las protuberancias contenían niveles más altos de la proteína LAP1, que se encuentra dentro de la membrana que rodea el núcleo (llamada envoltura nuclear).

El doctor Jeremy Carlton, cuyo laboratorio está interesado en comprender la dinámica de las estructuras unidas a la membrana dentro de las células, explica que «la envoltura nuclear está unida al núcleo subyacente, y nuestras investigaciones demuestran que la proteína LAP1 afloja esta unión, lo que permite que la envoltura nuclear se abombe y forme protuberancias que hacen que el núcleo sea más fluido. Como resultado, las células cancerosas pueden colarse por huecos que normalmente las detendrían».

Cuando el equipo bloqueó la producción de la proteína LAP1 en las células agresivas y volvió a obligarlas a migrar a través de los poros en experimentos de laboratorio, descubrió que las células eran menos capaces de formar protuberancias en la envoltura nuclear y de colarse a través de estos huecos.

El equipo también observó el mismo patrón de expresión de LAP1 en muestras de melanoma de pacientes. Los niveles de LAP1 eran más elevados en las muestras de tejido tomadas de las zonas de metástasis de los pacientes con melanoma, en comparación con los niveles hallados en los tumores primarios.

Los pacientes que presentaban niveles elevados de LAP1 en las células situadas alrededor del borde del tumor primario tenían un cáncer más agresivo y peores resultados, lo que sugiere que la proteína podría utilizarse para identificar subpoblaciones de pacientes con melanoma con mayor riesgo de padecer una enfermedad agresiva.

La profesora Sanz-Moreno, cuyo grupo de investigación está interesado en comprender cómo se comunican las células cancerosas con su entorno para favorecer su crecimiento y propagación, explica que, combinando la experiencia de su laboratorio con la del doctor Carlton, han adquirido «nuevos conocimientos sobre cómo LAP1 contribuye a la progresión del melanoma, y hemos demostrado que LAP1 es un regulador clave de la agresividad del melanoma en modelos de laboratorio y de pacientes».

«Dado que LAP1 se expresa en niveles tan altos en las células metastásicas, interferir en esta maquinaria molecular podría tener un gran impacto en la propagación del cáncer –continúa–. En la actualidad no existen fármacos dirigidos directamente contra LAP1, por lo que de cara al futuro nos gustaría investigar formas de dirigirnos a LAP1 y al sangrado de la envoltura nuclear para ver si es posible bloquear este mecanismo de progresión del melanoma».

Al equipo le gustaría investigar si el sangrado de la envoltura nuclear impulsado por LAP1 se produce en otras células que componen y se mueven en el entorno de un tumor, como las células inmunitarias, para determinar si este proceso en otras células ayuda o dificulta la progresión del cáncer.

Por su parte, el doctor Iain Foulkes, Director Ejecutivo de Investigación e Innovación de Cancer Research UK, que financió en parte el estudio, destaca que «esta nueva comprensión de cómo el núcleo de una célula de melanoma puede volverse más fluido para moverse por el cuerpo es útil para construir nuestro conocimiento de cómo funciona el cáncer y abre una nueva vía de investigación sobre formas de dificultar la propagación del cáncer».

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