Un nuevo estudio sugiere que es posible diseñar medicamentos que puedan apuntar a un tipo de proteína que cambia de forma involucrada en la enfermedad de Alzheimer, que anteriormente se pensaba que no se podía administrar con medicamentos.
Un equipo de investigadores, dirigido por la Universidad de Cambridge, en Reino Unido, ha identificado un nuevo mecanismo para dirigirse a la beta amiloide, un fragmento de proteína que se agrupa y mata las células cerebrales sanas en personas con enfermedad de Alzheimer. Los resultados, publicados en la revista ‘Science Advances’, podrían formar la base de una nueva vía para el desarrollo de tratamientos potenciales para la enfermedad.
Trabajando con colegas del Imperial College de Londres, el Institut Pasteur, en Francia, y la Universidad de Florencia, en Italia, los investigadores encontraron que es posible que una molécula similar a un fármaco se dirija a la beta amiloide en su estado desordenado, reduciendo su capacidad para formar los grupos tóxicos que son el sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer.
“La beta amiloide es una proteína desordenada, un tipo de diana que es difícil de alcanzar para los enfoques terapéuticos estándar”, explica la profesora Michele Vendruscolo, del Centro de Enfermedades de Plegamiento Malo de Cambridge, quien dirigió la investigación.
“Cambia constantemente de forma, por lo que las técnicas tradicionales de descubrimiento de fármacos no funcionan –prosigue–. Al revelar un nuevo mecanismo de unión a fármacos, hemos ampliado los enfoques tradicionales de descubrimiento de fármacos basados en la optimización de la afinidad de unión para incluir proteínas desordenadas”.
La mayoría de los medicamentos actúan uniendo proteínas a través de lo que a menudo se describe como un mecanismo de cerradura y llave, en el que un medicamento encaja en los surcos de una proteína como una llave en una cerradura. Sin embargo, dado que a menudo cambian de forma, las proteínas desordenadas, como la beta amiloide, no tienen “bloqueos” estables a los que se unan los fármacos, razón por la cual se consideran “no farmacológicas”.
El enfoque desarrollado por los investigadores se basa en el llamado mecanismo de unión desordenado que descubrieron, donde pequeñas moléculas forman un complejo desordenado con la proteína objetivo, de modo que es como si la proteína y la droga estuvieran ‘bailando’ entre sí.
Los investigadores caracterizaron este nuevo mecanismo utilizando una combinación de experimentos biofísicos, modelos matemáticos, experimentos in vivo y computación.
Primero, probaron la agregación de beta amiloide en presencia del compuesto en ensayos in vitro. Los datos de estos experimentos permitieron a los investigadores construir un modelo matemático de cómo el fármaco pudo inhibir la agregación de beta amiloide a nivel microscópico.
El equipo también utilizó métodos informáticos de alto rendimiento para estudiar la interacción de enlace a nivel atómico. Estos cálculos intensivos permitieron a los investigadores “ver” cómo se estaba produciendo la unión a nivel atómico, que de otro modo es casi imposible de observar experimentalmente. Luego se llevaron a cabo más pruebas en gusanos nematodos, que a menudo se utilizan como organismo modelo para estudiar la enfermedad de Alzheimer.
“En contraste con el mecanismo tradicional de unión de cerradura y llave, en el que un fármaco interactúa estrechamente con su objetivo en una conformación específica, encontramos que tanto la molécula pequeña como la proteína desordenada permanecieron extremadamente dinámicas, y que la molécula pequeña interactuó con muchas partes de la proteína”, apunta Gabriella Heller, becaria científica de Schmidt y primera autora del estudio.
“Esta forma de estabilizar los estados nativos de las proteínas es una poderosa estrategia de descubrimiento de fármacos, que hasta ahora ha sido extremadamente desafiante para las proteínas desordenadas”, añade Vendruscolo.
La beta amiloide, la proteína a la que se dirigió el equipo, está estrechamente asociada con la enfermedad de Alzheimer, ya que es el componente principal de las placas seniles, que se encuentran característicamente en los cerebros de las personas afectadas por la enfermedad.
Si bien esta investigación aún es preliminar en términos de traducción clínica, demuestra que dirigirse a la formación de estas placas al prevenir la agregación de beta amiloide es una estrategia terapéutica importante. Hasta la fecha, el enfoque principal ha sido desarrollar anticuerpos que se unan a los agregados, promoviendo su eliminación e interfiriendo con su autoensamblaje.
“Las proteínas desordenadas también están involucradas en una amplia gama de enfermedades, incluido el cáncer y las enfermedades cardiovasculares. Esperamos que podamos ampliar este conocimiento para apuntar también a las proteínas desordenadas involucradas en otras enfermedades”, comenta Heller.
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