Los investigadores del Helmholtz Zentrum München y del Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DKFZ) han logrado curar la EPOC en ratones expuestos al humo crónico del cigarrillo. Ahora su objetivo es probar este nuevo enfoque terapéutico en ensayos clínicos en humanos durante los próximos años, según publican en la revista ‘Nature’.
Más de 250 millones de personas padecen EPOC, una enfermedad pulmonar inflamatoria progresiva. En la lista de las causas de muerte más frecuentes en todo el mundo ocupa el tercer lugar detrás de los ataques cardíacos y los accidentes cerebrovasculares.
La causa principal de la EPOC es la exposición al humo del cigarrillo. El noventa por ciento de los pacientes son o han sido fumadores crónicos. Otros factores de riesgo incluyen la exposición a la contaminación del aire.
A pesar de los intensos esfuerzos de investigación, no existe cura para la EPOC. La fibrosis resultante y la muerte de las células epiteliales pulmonares son características clave de la EPOC, lo que impide que los pacientes respiren con eficacia. Las terapias actuales se dirigen a aliviar los síntomas (principalmente disnea y tos con flema) y reducir la progresión de la enfermedad y sus comorbilidades (principalmente atrofia muscular). En casos graves, los pacientes pueden necesitar un trasplante de pulmón.
“Uno de los mayores problemas de la EPOC es que el pulmón no se puede regenerar por sí mismo –explica el doctor Ali Önder Yildirim, director del Instituto de Biología y Enfermedad Pulmonar de Helmholtz Zentrum München y líder del estudio–. Por lo tanto, un tratamiento que cure la enfermedad debe centrarse en la regeneración del tejido pulmonar y el bloqueo de la muerte de las células epiteliales pulmonares”.
Bloquear la vía de señalización del receptor de la linfotoxina beta
En 2009, el grupo de investigación del profesor Mathias Heikenwälder, de la DKFZ, evitó la inflamación crónica y la fibrosis del tejido hepático. Lo lograron bloqueando la vía de señalización del receptor de la linfotoxina beta dentro del hígado, que es responsable de la activación y organización de las células inmunes, así como de la inflamación hepática crónica que conduce a la fibrosis. “Por eso hemos sospechado durante mucho tiempo que el bloqueo del receptor beta de la linfotoxina también podría desempeñar un papel en los procesos regenerativos de otros órganos”, explica Heikenwälder.
El desarrollo de enfermedades en el hígado y los pulmones muestra muchas similitudes. En la EPOC, las células inmunitarias forman estructuras recién organizadas en el pulmón, los llamados folículos terciarios, que se sabe que desempeñan un papel importante en la progresión de la enfermedad.
La formación de estos folículos requiere la activación del receptor de linfotoxina beta en el pulmón, el mismo receptor al que se dirigió el estudio de Heikenwälder en el hígado. “Queríamos investigar el papel de este receptor y su señalización en la EPOC y si podríamos utilizarlo en un entorno terapéutico”, dice Yildirim. Por lo tanto, los investigadores bloquearon la señalización del receptor de linfotoxina beta en los pulmones de ratones que habían desarrollado folículos de células inmunes típicas de EPOC inducida por humo, fibrosis y muerte de células epiteliales pulmonares.
El resultado fue que el bloqueo de la señalización del receptor beta de linfotoxina en el tejido pulmonar de los ratones interrumpió la formación de los folículos de las células inmunes, evitó la muerte de las células epiteliales pulmonares y, sorprendentemente, al mismo tiempo desencadenó la regeneración del tejido pulmonar.
“El pulmón de esos ratones se regeneró a pesar de la exposición continua al humo del cigarrillo crónico. Observamos una restauración completa del tejido pulmonar –asegura el doctor Thomas M. Conlon, parte del equipo de Yildirim–. Además, a medida que los pulmones de los ratones se curaron, también mejoraron las comorbilidades como la atrofia muscular”.
Los investigadores encontraron que la regeneración de las células epiteliales pulmonares comprometidas es inducida por la llamada señalización Wnt, que se activa automáticamente a través del bloqueo de la señalización del receptor beta de linfotoxina en esas células.
“La señalización de Wnt es una vía esencial para el desarrollo pulmonar. En la EPOC, se apaga, lo que impide que el tejido pulmonar pueda repararse y regenerarse”, explica Heikenwälder. En experimentos anteriores, se ha demostrado que la reactivación de la señalización de Wnt en ratones induce la reparación pulmonar.
“Esto podría convertirse en un enfoque terapéutico novedoso para la EPOC –añade Yildirim–. Nuestra idea es desarrollar bloqueadores de los receptores beta de linfotoxina para la EPOC que reduzcan la muerte de las células epiteliales pulmonares y la inflamación pulmonar. La activación automática de la señalización Wnt podría entonces inducir la regeneración del tejido pulmonar”.
En los primeros experimentos preclínicos, el grupo demostró que la señalización del receptor beta de linfotoxina en el tejido pulmonar humano es idéntica a la señalización en ratones. Esto ofrece un gran potencial para implementar enfoques de medicina regenerativa pulmonar en la clínica. Para lograr este objetivo final, los investigadores tienen como objetivo probar este nuevo enfoque terapéutico publicado en la revista ‘Nature’ en ensayos clínicos en humanos durante los próximos años.
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