Una terapia epigenética abre una nueva vía frente a la leucemia mieloide aguda resistente

La leucemia mieloide aguda (LMA) continúa siendo una de las neoplasias hematológicas de peor pronóstico cuando desarrolla resistencia al tratamiento. Aunque la combinación de agentes hipometilantes y venetoclax ha mejorado los resultados en determinados pacientes, las recaídas siguen siendo frecuentes y las opciones terapéuticas posteriores son limitadas. Un estudio publicado en Clinical Cancer Research aporta ahora nuevas evidencias sobre el potencial de una terapia epigenética experimental, NTX-301, capaz de mantener actividad antileucémica incluso en modelos altamente resistentes.

Una necesidad clínica todavía no resuelta

La resistencia terapéutica representa uno de los principales obstáculos en el manejo de la LMA. La mayoría de los pacientes que inicialmente responden a la combinación de agentes hipometilantes y venetoclax terminan desarrollando mecanismos de escape que conducen a la recaída y a un deterioro progresivo del pronóstico.

La situación es especialmente compleja en la LMA con mutaciones en el gen TP53. Este gen codifica una proteína esencial para la respuesta al daño del ADN y para el control del crecimiento celular. Su alteración favorece la supervivencia de las células malignas, aumenta la agresividad de la enfermedad y se asocia a una marcada resistencia a los tratamientos disponibles.

La identificación de nuevas estrategias capaces de actuar sobre estas formas refractarias de la enfermedad constituye, por tanto, una prioridad en la investigación hematológica.

NTX-301 demuestra una potente actividad antileucémica

Investigadores del Centro Oncológico MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas evaluaron NTX-301 en diversos modelos preclínicos de LMA resistente al tratamiento, incluidos modelos de xenoinjertos derivados de pacientes y muestras con resistencia adquirida a terapias previas.

Los resultados mostraron que el nuevo agente hipometilante reducía de forma consistente la supervivencia de las células leucémicas y presentaba una eficacia superior a la observada con azacitidina, uno de los tratamientos hipometilantes de referencia en la práctica clínica.

El fármaco mantuvo además su actividad en células que habían desarrollado resistencia tanto a los agentes hipometilantes convencionales como a venetoclax. Esta observación reviste una gran importancia clínica, ya que precisamente este tipo de pacientes constituye una de las poblaciones con mayor necesidad de nuevas opciones terapéuticas.

Asimismo, NTX-301 mostró una significativa actividad antileucémica en modelos de LMA con mutación en TP53, uno de los subgrupos biológicos más desfavorables.

La vía Hippo emerge como una nueva diana terapéutica

El trabajo también permitió identificar un mecanismo biológico previamente desconocido que podría explicar la eficacia del nuevo compuesto.

Los investigadores analizaron los cambios inducidos por NTX-301 sobre la metilación del ADN, un proceso epigenético capaz de regular la expresión génica sin modificar la secuencia del genoma. A diferencia de los agentes hipometilantes disponibles actualmente, el nuevo fármaco produjo una modulación más selectiva de determinados genes y vías de señalización.

Entre ellas destacó la activación de la vía Hippo, un importante sistema regulador del crecimiento celular con funciones supresoras tumorales.

El tratamiento incrementó la expresión de genes clave de esta vía y redujo simultáneamente la actividad de YAP, una proteína estrechamente relacionada con la proliferación tumoral, la resistencia a los fármacos y la capacidad de autorrenovación de las células malignas.

Estos hallazgos sugieren que la reactivación de la vía Hippo podría constituir uno de los mecanismos responsables de la persistencia de la eficacia de NTX-301 en las formas más resistentes de LMA.

Actividad sobre las células responsables de la recaída

Otro de los resultados más relevantes del estudio fue la eficacia observada al combinar NTX-301 con venetoclax.

En muestras de leucemia resistentes al tratamiento, la combinación produjo efectos antileucémicos superiores a los obtenidos con cualquiera de los fármacos administrados por separado.

La actividad no se limitó a los blastos leucémicos circulantes, sino que también alcanzó a las células madre y progenitoras leucémicas, consideradas uno de los principales reservorios responsables de la persistencia de la enfermedad y de las recaídas posteriores.

La capacidad de actuar sobre estas poblaciones celulares sugiere que NTX-301 podría contribuir en el futuro a la obtención de respuestas más profundas y duraderas.

Perspectivas para el desarrollo clínico

Aunque los resultados proceden exclusivamente de modelos preclínicos, los autores consideran que los datos obtenidos justifican la continuación del desarrollo clínico de NTX-301.

Los pacientes con LMA recidivante, resistencia a venetoclax y mutaciones en TP53 aparecen como los principales candidatos para futuras evaluaciones en ensayos clínicos.

Si estos hallazgos se confirman en estudios en humanos, la modulación epigenética de la vía Hippo podría convertirse en una nueva estrategia terapéutica para abordar uno de los mayores desafíos actuales en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda: la resistencia al tratamiento y la prevención de la recaída.

 

Fuente: EuropaPress

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