Identifican una nueva clase de quimioterapia más segura y específica contra la leucemia

Un equipo dirigido por investigadores de la Universidad de California en Santa Bárbara (Estados Unidos) ha identificado dos compuestos que son más potentes y menos tóxicos que las actuales terapias de quimioterapia contra la leucemia.

Estas moléculas actúan de forma diferente a los tratamientos estándar contra el cáncer y podrían constituir la base de una clase de fármacos totalmente nueva.

Además, dichos compuestos ya se utilizan para tratar otras enfermedades, lo que reduce drásticamente los trámites burocráticos para adaptarlos a la leucemia o incluso para recetarlos fuera de indicación, según explican los científicos en un artículo publicado en la revista Journal of Medicinal Chemistry.

En busca de terapias más eficaces

Los tratamientos de quimioterapia suelen tener efectos secundarios terribles. Es sabido que los fármacos implicados suelen ser tóxicos tanto para el paciente como para su cáncer. La idea es que, dado que los cánceres crecen tan rápidamente, la quimioterapia acabe con la enfermedad antes de que sus efectos secundarios maten al paciente. Por eso, la comunidad científica y médica busca constantemente terapias más eficaces.

“Nuestro trabajo sobre una enzima que está mutada en los pacientes con leucemia ha permitido descubrir una forma totalmente nueva de regular esta enzima, así como nuevas moléculas que son más eficaces y menos tóxicas para las células humanas”, explica Norbert Reich, autor del correspondiente estudio.

Según señalan, todas las células del cuerpo contienen el mismo ADN, o genoma, pero cada una de ellas utiliza una parte diferente de este ‘plan’, en función del tipo de célula que sea. Esto permite a las diferentes células llevar a cabo sus funciones especializadas sin dejar de utilizar el mismo manual de instrucciones. Básicamente, sólo utilizan diferentes partes del manual. El epigenoma indica a las células cómo utilizar estas instrucciones. Por ejemplo, los marcadores químicos determinan qué partes se leen, dictando el destino real de una célula.

El epigenoma de una célula es copiado y conservado por una enzima (un tipo de proteína) llamada DNMT1. Esta enzima garantiza, por ejemplo, que una célula hepática en división se convierta en dos células hepáticas y no en una célula cerebral.

Sin embargo, incluso en los adultos, algunas células necesitan diferenciarse en tipos de células diferentes a las que eran antes. Por ejemplo, las células madre de la médula ósea son capaces de formar todos los tipos de células sanguíneas, que no se reproducen por sí solas. Esto está controlado por otra enzima, la DNMT3A.

Tratamientos tóxicos

La mayoría de los fármacos contra el cáncer están diseñados para eliminar selectivamente las células cancerosas y dejar tranquilas a las sanas. Pero esto es extremadamente difícil, por lo que muchos de ellos son enormemente tóxicos.

Los tratamientos actuales contra la leucemia, como la decitabina, se unen al DNMT3A de forma que lo desactivan, frenando así la progresión de la enfermedad. Lo hacen obstruyendo el sitio activo de la enzima para impedir que realice su función.

Desafortunadamente, el sitio activo de la DNMT3A es prácticamente idéntico al de la DNMT1, por lo que el fármaco desactiva la regulación epigenética en todos los 30 o 40 billones de células del paciente. Esto conduce a uno de los mayores cuellos de botella de la industria farmacéutica: la toxicidad fuera del objetivo.

Obstruir el sitio activo de una proteína es una forma directa de desconectarla. Por eso, el sitio activo suele ser el primer lugar en el que se fijan los diseñadores de fármacos al crear nuevos medicamentos, explicó Reich. Sin embargo, hace unos ocho años decidió investigar compuestos que pudieran unirse a otros sitios en un esfuerzo por evitar los efectos fuera del objetivo.

Los primeros trabajos del laboratorio de Reich demostraron que la alteración del complejo formado por la DNMT3A mediante mutaciones no interfería en su capacidad para añadir marcadores químicos al ADN. Sin embargo, el DNMT3A se comportaba de forma diferente cuando estaba solo o en un par simple. No era para quedarse en el ADN y marcar un sitio tras otro, lo que es esencial para su función celular normal.

Reich y su grupo se interesaron por identificar fármacos que pudieran interferir en la formación de los complejos DNMT3A que se producen en las células cancerosas. Obtuvieron una biblioteca química que contenía 1.500 fármacos previamente estudiados e identificaron dos que interrumpen las interacciones de la DNMT3A con las proteínas asociadas (inhibidores proteínicos, o PPI).

Más que un posible avance para tratar la leucemia

Estos fármacos son algo más que un posible avance en el tratamiento de la leucemia. Son una clase de fármacos completamente nueva: inhibidores proteínicos que se dirigen a una parte de la enzima lejos de su sitio activo.

Los dos compuestos que el equipo identificó ya se han utilizado clínicamente para otras enfermedades. Esto elimina muchos de los costes, pruebas y burocracia que conlleva desarrollarlos para convertirlos en terapias contra la leucemia.

No obstante, todavía falta entender más sobre este nuevo enfoque. El equipo quiere saber más sobre cómo los inhibidores de la proteína afectan a los complejos DNMT3A en las células sanas de la médula ósea. También hay que aprender más sobre los efectos a largo plazo de los fármacos. Como los compuestos actúan directamente sobre las enzimas, es posible que no cambien las mutaciones subyacentes que causan el cáncer. Esta advertencia afecta al modo en que los médicos pueden utilizar estos fármacos.

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