Un hallazgo biológico básico sobre la función de la hormona tiroidea podría conducir a nuevos tratamientos para la obesidad, la diabetes y los trastornos relacionados, según publican investigadores de la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania en la revista ‘Genes and Development’.
Se sabe desde hace algún tiempo que la glándula tiroides es un fuerte regulador del metabolismo del cuerpo, por lo que es clave para muchas afecciones de salud. Pero los detalles moleculares de cómo actúa la hormona tiroidea en las células del cuerpo nunca se han entendido completamente.
Ahora, los investigadores han dado un gran paso hacia la resolución de este misterio al demostrar que no funciona como un interruptor de encendido / apagado directo, sino más bien como un atenuador.
Los biólogos han sabido que, en las células donde la hormona tiroidea actúa para regular el metabolismo, opera en el núcleo celular, aumentando la actividad de algunos genes y disminuyendo la actividad de otros. Los detalles de cómo la hormona controla la actividad genética han sido en su mayoría desconocidos, debido a obstáculos técnicos que han dificultado su estudio.
Los investigadores de Penn Medicine pudieron superar muchos de estos obstáculos técnicos para proporcionar una imagen mucho más clara de los mecanismos básicos de acción de la hormona tiroidea, en el proceso de anular otros modelos prominentes de estos mecanismos.
“En este estudio pudimos demostrar que la hormona tiroidea no solo enciende o apaga las cosas, como sugiere el modelo canónico, sino que cambia más sutilmente el equilibrio entre la represión y la mejora de la actividad genética –explica el investigador principal Mitchell Lazar, profesor de Diabetes y Enfermedades Metabólicas, y director del Instituto de Diabetes, Obesidad y Metabolismo, en Penn Medicine–. Sin embargo, como saben las personas con hipotiroidismo, la falta de hormona tiroidea puede tener efectos profundos en el cuerpo”.
Las enfermedades de la glándula tiroides, como el hipotiroidismo, el hipertiroidismo y el bocio, se han descrito desde que ha habido médicos. La tiroxina producida por la tiroides, el precursor químico de la principal forma activa de la hormona tiroidea, se identificó en 1914.
Los endocrinólogos también han reconocido desde hace mucho tiempo que la hormona tiroidea es un regulador esencial que mejora el metabolismo, cuya insuficiencia puede conducir no solo a enfermedades obvias de la tiroides, sino también al aumento de peso y problemas metabólicos relacionados, como diabetes, colesterol alto y enfermedad del hígado graso. Por lo tanto, el mecanismo de acción de la hormona, si se comprende, podría ser un fármaco diana de enorme valor para la medicina.
Pero aunque los científicos han sabido durante casi 40 años que la hormona tiroidea actúa en el núcleo celular para controlar la actividad genética al unirse a proteínas especiales llamadas receptores de la hormona tiroidea, cómo funciona todo sigue siendo un enigma, en gran parte debido a las interacciones de la hormona tiroidea y sus receptores han sido difíciles de estudiar.
Entre otros desafíos, los receptores normalmente se producen en cantidades relativamente pequeñas en las células, y los científicos han carecido de una buena forma de marcar sus sitios de unión en el ADN y ver cómo estos sitios de unión difieren cuando la hormona tiroidea está presente.
En el nuevo estudio, para el cual Yehuda Shabtai, investigador postdoctoral en el laboratorio Lazar, se desempeñó como autor principal, los investigadores desarrollaron un modelo de ratón en el que se agregó una etiqueta especial a TRbeta, el principal receptor de la hormona tiroidea en el hígado, donde ocurren algunos de los efectos metabólicos más importantes de la hormona tiroidea.
Los investigadores utilizaron esta etiqueta para marcar los miles de lugares en el ADN donde se une TRbeta, tanto en una condición en la que la hormona tiroidea estaba presente y podría unirse a TRbeta como cuando la hormona estaba en gran parte ausente. Con estos y otros experimentos, el equipo proporcionó pruebas sólidas de que la hormona tiroidea funciona con TRbeta de una manera inesperadamente sutil.
Cuando se une a un sitio determinado en el ADN enrollado en el núcleo, TRbeta potenciará o reprimirá la actividad de un gen o genes cercanos. Para lograrlo, forma complejos con otras proteínas llamadas coactivadores y correpresores.
Los investigadores demostraron que cuando la hormona tiroidea se une a TRbeta, puede cambiar el equilibrio de estas proteínas correguladoras asociadas a favor de una mayor activación de genes en algunos sitios y más represión de genes en otros. Esto contrasta con los modelos anteriores de función de la hormona tiroidea / TRbeta en los que la hormona tiroidea tiene un efecto más absoluto, similar a un interruptor, sobre la actividad genética.
Los investigadores reconocen que es necesario trabajar más para dilucidar por qué la unión de la hormona tiroidea a TRbeta reduce la actividad genética en algunos sitios del ADN y aumenta la actividad genética en otros sitios. Pero ven los nuevos hallazgos como un avance significativo en la comprensión de un proceso básico en biología, un proceso al que los medicamentos futuros pueden apuntar precisamente para tratar una variedad de enfermedades metabólicas.
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