Tres genes, LIFR, SHOC2 y YAP1, se perfilan como nuevos biomarcadores pronóstico en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) con la mutación KRAS G12C. Así se concluye en un nuevo estudio que publica la revista científica Nature Scientific Reports y liderado desde Cataluña por investigadores del Instituto Oncológico Rosell (IOR) y Pangaea Lab, del Grupo Pangaea Oncology.
Según el mismo, los niveles bajos de expresión del gen LIFR (siglas en inglés de receptor del factor inhibidor de la leucemia) en los tumores se asocian con una peor supervivencia y, por otro, los niveles altos de otros dos genes, SHOC2 y YAP1, en el ARN mensajero en el plasma sanguíneo, se correlacionan con las recaídas, por lo que se postulan como potenciales biomarcadores tumorales en este subtipo de cáncer pulmonar mutado.
Biomarcadores del cáncer de pulmón KRAS G12C
El trabajo, de carácter observacional, se ha centrado en analizar la resistencia a terapias dirigidas a tumores con la mutación KRAS G12C y el papel de distintas comutaciones (TP53, STK11, y KEAP1), descritas en la literatura, en las resistencias. Para ello, se ha combinado un enfoque retrospectivo, analizando la presencia de las comutaciones en muestras de tejido de cáncer de pulmón en parafina, y un seguimiento prospectivo, mediante una biopsia líquida, a partir de un análisis de sangre.
Para los análisis, se incluyó a pacientes con CPCNP portadores de la mutación KRAS G12C, tratados con inhibidores dirigidos contra esta diana aprobados, como adagrasib y sotorasib, y otros en el contexto de ensayos clínicos.
El estudio cuenta como primera firmante con Ana Giménez, investigadora de Pangaea Lab, y con el liderazgo de Rafael Rosell, director médico y presidente del IOR y Pangaea Oncology y referente internacional en cáncer de pulmón mutado en el gen KRAS.
“El objetivo principal del estudio fue analizar los mecanismos de resistencia adquirida a los inhibidores de KRAS G12C mediante un panel personalizado de veinte genes relacionados con vías de escape terapéutico”, explica la primera firmante Ana Giménez.
Contexto y tratamientos
En la actualidad, el cáncer de pulmón con la mutación KRAS G12C se puede tratar con inhibidores selectivos de esta mutación, como adagrasib, sotorasib, aprobados por la EMA en España, así como divarasib, olomorasib y fulzerasib, o aprobados en España.
Sin embargo, en el laboratorio (in vitro) se ha constatado la aparición rápida de una resistencia adaptativa a estos tratamientos, lo que hace que la supervivencia libre de progresión de la enfermedad siga siendo muy limitada en los pacientes que tienen cáncer pulmonar con esta mutación
“Estudios preclínicos previos publicados en la literatura científica sugieren que las vías de escape de las células tumorales a los tratamientos pueden activarse de forma muy precoz, incluso en las primeras 48 horas tras el inicio del tratamiento, lo que justifica la estrategia de seguimiento intensivo realizada a los tres días y las seis semanas”, explica la investigadora Giménez
La investigación se ha financiado con fondos de la Fundación IOR. Además, Rosell es coautor, junto q María González Cao, ambos del IOR, de un reciente editorial en Journal of Thoracic Disease sobre las terapias combinadas en el CPCNP con la mutación KRAS G12C.
Implicaciones en cáncer de pulmón KRAS G12C
Los autores destacan las siguientes conclusiones: el análisis retrospectivo, los niveles bajos de expresión del gen LIFR se asociaron con un peor pronóstico de supervivencia global. En la parte prospectiva del estudio, la monitorización en sangre identificó los genes YAP1 y SHOC2 como potenciales marcadores dinámicos, ya que su expresión elevada en plasma se correlacionó con la recaída de la enfermedad.
“Uno de los hallazgos más relevantes del trabajo es la posibilidad de utilizar biopsia líquida para monitorizar de forma temprana la aparición de resistencia a los tratamientos dirigidos”, subraya Giménez. Este enfoque abre la puerta a la identificación precoz de pacientes con peor pronóstico y al diseño futuro de estrategias terapéuticas combinadas que bloqueen múltiples vías de resistencia antes de la progresión tumoral.
El equipo investigador planea validar estos hallazgos en muestras procedentes de un ensayo clínico cerrado con pacientes tratados con el mismo inhibidor de KRAS. El objetivo es confirmar el valor predictivo de los marcadores identificados y consolidar su utilidad en la práctica clínica
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