La terapia dirigida al HBsAg abre una nueva vía para la hepatitis D crónica

Una enfermedad con opciones terapéuticas muy limitadas

La infección crónica por el virus de la hepatitis D representa la forma más grave de hepatitis viral crónica, con rápida progresión a cirrosis, descompensación hepática y carcinoma hepatocelular. Su dependencia obligada del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B ha convertido al HBsAg en una diana terapéutica clave, aunque hasta ahora los tratamientos disponibles han mostrado eficacia limitada y problemas de tolerabilidad. En este contexto, el desarrollo de terapias dirigidas específicamente contra el HBsAg supone un cambio conceptual relevante en el manejo de esta enfermedad huérfana.

Racional biológico de la combinación terapéutica

Tobevibart es un anticuerpo monoclonal diseñado para unirse al HBsAg circulante, mientras que elebsiran es un pequeño ARN interferente que reduce la producción intracelular de HBsAg. Ambos enfoques actúan sobre un mismo objetivo desde mecanismos complementarios, lo que podría potenciar la supresión del virus de la hepatitis D y favorecer la recuperación bioquímica. Sin embargo, hasta ahora no se disponía de datos clínicos sólidos que evaluaran su eficacia y seguridad en pacientes con infección crónica por VHD.

Diseño del ensayo y definición de la respuesta

El estudio publicado en el New England Journal of Medicine presenta los resultados de un ensayo abierto de fase 2, actualmente en curso, que comparó tobevibart más elebsiran frente a monoterapia con tobevibart. Los participantes fueron asignados aleatoriamente a recibir la combinación cada cuatro semanas o tobevibart solo cada dos semanas. El objetivo primario fue una respuesta combinada a la semana 24, definida por supresión virológica significativa del ARN del VHD junto con normalización de la alanina aminotransferasa, integrando así eficacia virológica y beneficio bioquímico.

Resultados a corto plazo con supresión virológica relevante

En la semana 24, casi la mitad de los pacientes tratados con la combinación alcanzaron la respuesta combinada, frente a un 70% en el grupo de monoterapia. La respuesta virológica fue notable en ambos brazos, alcanzando el 100% con la combinación y más del 80% con tobevibart solo. La normalización de ALT mostró mayor variabilidad, con porcentajes inferiores en el grupo combinado, lo que sugiere que la mejoría bioquímica puede seguir una cinética distinta a la supresión viral inicial.

Evolución hasta la semana 48 y control profundo del virus

El seguimiento hasta la semana 48 aportó datos clave sobre la profundidad y durabilidad de la respuesta. Más de la mitad de los pacientes en ambos grupos mantuvieron la respuesta combinada, pero la combinación destacó por una mayor proporción de pacientes con ARN del VHD no detectable. Además, la reducción del HBsAg fue mucho más pronunciada con tobevibart más elebsiran, con niveles inferiores a 10 UI por mililitro en la gran mayoría de los tratados. Este hallazgo es especialmente relevante, ya que la disminución profunda del HBsAg se considera un objetivo central para modificar el curso natural de la enfermedad.

Seguridad y tolerabilidad del tratamiento

El perfil de seguridad fue consistente con terapias inmunológicas y basadas en ARN interferente. La mayoría de los participantes experimentaron al menos un evento adverso, predominantemente síntomas pseudogripales y escalofríos. No se observaron brotes de ALT clínicamente relevantes, un aspecto crítico en pacientes con enfermedad hepática avanzada. La ausencia de señales claras de toxicidad hepática significativa respalda la viabilidad de estos esquemas en estudios de mayor duración.

Implicaciones clínicas y futuras líneas de investigación

Este ensayo proporciona una prueba de concepto sólida de que la interferencia dirigida contra el HBsAg puede lograr una supresión profunda del VHD con mejoría bioquímica sostenida. Aunque la monoterapia con tobevibart mostró una eficacia considerable, la combinación con elebsiran se asoció con un mayor control del ARN viral y una reducción más marcada del HBsAg, lo que podría traducirse en beneficios clínicos a largo plazo. Será fundamental evaluar la durabilidad de estas respuestas tras la suspensión del tratamiento y su impacto en desenlaces clínicos duros.

Conclusión

Los resultados de este ensayo de fase 2 sitúan a tobevibart, solo o en combinación con elebsiran, como una estrategia terapéutica prometedora para la hepatitis D crónica. La capacidad de reducir de forma sostenida el ARN del VHD, normalizar la ALT y disminuir de manera profunda el HBsAg representa un avance significativo en un campo con necesidades médicas no cubiertas. Estos hallazgos justifican el desarrollo de ensayos de fase 3 orientados a confirmar su impacto clínico y redefinir el futuro tratamiento de esta infección grave.

 

Financiado por Vir Biotechnology; número ClinicalTrials.gov, NCT05461170.)

El conflicto de intereses de los autores pueden consultarse en el texto original

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