Cetoacidosis euglucémica por ISGLT-2

Resumen

La cetoacidosis diabética euglucémica es una entidad poco frecuente caracterizada por acidosis metabólica con cetosis y glucemias normales o discretamente elevadas. Su asociación con inhibidores SGLT2 y situaciones de estrés, como la cirugía, puede retrasar el diagnóstico. El reconocimiento temprano y el tratamiento con fluidoterapia, insulina y glucosa son clave para un desenlace favorable.

 

Palabras clave (MeSH)

• Diabetic Ketoacidosis / Cetoacidosis diabética
• Sodium-Glucose Transporter 2 Inhibitors / Inhibidores del cotransportador sodio glucosa 2
• Euglycemia / Euglucemia

Introducción

La cetoacidosis diabética es una complicación metabólica aguda de la diabetes mellitus que produce un cuadro de acidosis metabólica con anión GAP elevado, hiperglucemia y presencia de cuerpos cetónicos en sangre y/u orina.

Sin embargo, hay un tipo de cetoacidosis diabética que cursa con niveles de glucemia en sangre normales o ligeramente elevados que se conoce como cetoacidosis diabética euglucémica (CDE). Las principales causas de esta entidad son el uso de inhibidores del cotransporte de sodio-glucosa tipo 2 (iSLGT-2), glucogénesis hepática, sepsis o ayuno prolongado. Su diagnóstico es más difícil debido a los niveles normales de glucosa en sangre que puede hacer que se demore el tratamiento, por lo que se requiere de una alta sospecha para evitar complicaciones.

Caso clínico

Antecedentes personales:

Mujer de 48 años hipertensa en tratamiento con enalapril, diabética tipo 2 en tratamiento con metformina/empagliflozina  y obesidad IMC 34,1.

Desarrollo del caso:

Tras diagnóstico de apendicitis aguda, es intervenida de forma urgente de apendicectomía laparoscópica. Tras 4 horas de vigilancia postoperatoria en la unidad de recuperación donde permanece estable hemodinámicamente es dada de alta a la planta de hospitalización.

A las 5 horas comienza con dolor abdominal, náuseas y vómitos, mal estado general y desorientación. A la exploración se encuentra taquipneica, con sudoración por lo que es trasladada a la unidad de cuidados intensivos.  Se canaliza una arteria radial y se realiza una gasometría arterial donde se observa una acidosis metabólica grave con ph 6.94 pCO2 28 mmHg PO2 96 mmHg Bicarbonato 7.8mmol/L Lac 1.3 mmol/L. Se realiza sondaje vesical y se inicia fluidoterapia con cristaloides y la administración de bicarbonato 1M hasta 200 mEq.

Para descartar complicaciones se realiza TAC urgente abdominopélvico sin hallazgos significativos.

En la analítica en sangre los parámetros se encuentran en rangos de la normalidad con glucemia 138. En  el sistemático de orina destaca ph 5; leucocitos y hematíes negativos; nitritos negativos; proteínas 100 mg/dl, Glucosa 1000 mg/dl y cuerpos cetónicos 150 mg/dl.

Con el diagnóstico de cetoacidosis euglucémica se inicia perfusión de suero glucosado 5 % e insulina 7UI/h, con posterior corrección gasométrica del equilibrio ácido-base. A las 24 horas de ingreso se observa importante mejoría clínica y analítica por lo que se retira perfusión de insulina y se inicia dieta oral e insulina pautada. Tras estabilización a las 24 horas es dada de alta a la planta de hospitalización.

Discusión y conclusiones

A pesar de que la cetoacidosis diabética es ampliamente conocida de manera clínica y fisiopatológica, y que es la primera sospecha ante una acidosis metabólica, la variante de cetoacidosis diabética normoglucémica es mucho menos conocida y cursa con una clínica atípica con niveles de glucemia normales haciendo que en muchos casos se retrase el diagnóstico(1).

Los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) han supuesto un cambio relevante en el abordaje terapéutico de la diabetes mellitus tipo 2, especialmente en pacientes con elevado riesgo cardiovascular, en los que se consideran prácticamente tratamiento de primera línea en combinación con metformina. Además, se asocian a una reducción ponderal modesta, inferior a la observada con los agonistas del receptor GLP-1.

Más allá del control glucémico, los iSGLT2 han demostrado beneficios cardiovasculares y renales independientes de la presencia de diabetes, lo que ha ampliado sus indicaciones a pacientes no diabéticos. En este contexto, empagliflozina(2) y dapagliflozina(3) están indicadas en pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática y/o enfermedad renal crónica, mientras que canagliflozina(4) no dispone de esta indicación. Estos efectos cardiorrenales favorables explican el incremento progresivo de su uso en los últimos años.

Desde la aprobación de los iSGLT-2 para el tratamiento de la DM2 por la FDA se ha presentado un número creciente de casos de cetoacidosis. Esto llevó a la FDA a emitir una advertencia en mayo 2015 sobre el riesgo de cetoacidosis en pacientes diabéticos tratados con iSGLT2 sometidos a un ayuno prolongado o periodo de inanición, dietas cetogénicas, infecciones, situaciones de estrés fisiológico agudo por intervenciones quirúrgicas mayores o enfermedades sistémicas, consumo excesivo de alcohol o embarazo. Cuando los inhibidores de SGLT2 bloquean el SGLT2, la glucosuria resultante puede minimizar o prevenir el desarrollo de hiperglucemia, a pesar de niveles/actividad de insulina muy bajos y el desarrollo de cetoacidosis(5-8)

En un metanálisis en red de 36 ensayos (9) que evalúa el beneficio y riesgo de tratamientos para la diabetes tipo 2 se analizaron 36 ensayos con 138.322 participantes y 265 eventos. Los inhibidores del SGLT-2 aumentan el riesgo de cetoacidosis por diabetes (odds ratio [OR]: 2,07; intervalo de confianza del 95 %: 1,44 a 2,98; certeza alta). Con un riesgo basal estimado del 0,2 %, el tratamiento con inhibidores del SGLT-2 en 1.000 pacientes durante cinco años probablemente resulte en dos eventos más de cetoacidosis por diabetes (IC del 95 %: 1 a 4).  De manera similar, en un estudio de cohorte poblacional de Canadá y el Reino Unido (10) (más de 350 000 pacientes y 500 eventos de CAD), los inhibidores de SGLT2 (empagliflozina , dapagliflozina , canagliflozina) en comparación con los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) se asociaron con un mayor riesgo de CAD (incidencia de 2,03 frente a 0,75 por 1000 personas-año, respectivamente, [HR 2,85; IC del 95 %: 1,99-4,08]) [ 88 ]. Entre los tres inhibidores de SGLT2, la canagliflozina se asoció con el mayor riesgo (HR 3,58 en comparación con 1,86 y 2,52 para dapagliflozina y empagliflozina, respectivamente).

La cetoacidosis diabética euglucémica constituye una complicación infrecuente, pero potencialmente grave, especialmente asociada al uso de iSGLT2 en contextos de estrés fisiológico agudo como la cirugía o ayuno prolongado, donde es recomendable su suspensión 2-3 días antes. La ausencia de hiperglucemia puede retrasar su reconocimiento, por lo que es fundamental mantener un alto índice de sospecha ante acidosis metabólica con anión GAP elevado. La identificación precoz y el tratamiento adecuado permiten una evolución favorable.

 

 

Bibliografía

1. L. Zhang, M. Tamilia. Euglycemic diabetic ketoacidosis associated with the use of a sodium–glucose cotransporter-2 inhibitor. CMAJ., 190 (2018), pp. E766-E768
2. AEMPS FIcha técnica JArdiance: disponible en https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/114930014/ft_114930014.html
3. AEMPS. Ficha técnica forxiga https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/112795007/FT_112795007.ht
4. AEMPS. Ficha técnica invockana. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/113884002/FT_113884002.html
5. E. Sampani, P. Sarafidis, C. Dimitriadis, E. Kasimatis, D. Daikidou, K. Bantis, et al. Severe euglycemic diabetic ketoacidosis of multifactorial etiology in a type 2 diabetic patient treated with empagliflozin: case report and literature review. BMC Nephrol., 21 (2020), pp. 276
6. P. Masuta, G. Johri, M. Paul. SGLT2 Inhibitors and Euglycemic Ketoacidosis.Am J Ther., 25 (2018), pp. e498-e500
7. R.A. Koch, R.F. Clark.Euglycemic Ketoacidosis With Sodium–Glucose Cotransporter-2 Inhibitor.Am J Ther., 25 (2018), pp. e590-e591
8. G. Velasco de Cos, M.I. Sánchez-Molina Acosta, M.M.T. Fernández. Diabetic Euglycemic Ketoacidosis Induced by Oral Antidiabetics Type SGLT2i. EJIFCC., 32 (2021), pp. 105-110
9. Shi Q, Nong K, Vandvik PO, Guyatt GH, Schnell O, Rydén L, Marx N, Brosius FC 3rd, Mustafa RA, Agarwal A, Zou X, Mao Y, Asadollahifar A, Chowdhury SR, Zhai C, Gupta S, Gao Y, Lima JP, Numata K, Qiao Z, Fan Q, Yang Q, Jin Y, Ge L, Yang Q, Zhu H, Yang F, Chen Z, Lu X, He S, Chen X, Lyu X, An X, Chen Y, Hao Q, Standl E, Siemieniuk R, Agoritsas T, Tian H, Li S. Benefits and harms of drug treatment for type 2 diabetes: systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2023 Apr 6;381:e074068. doi: 10.1136/bmj-2022-074068. PMID: 37024129; PMCID: PMC10077111.
10. Douros A, Lix LM, Fralick M, Dell’Aniello S, Shah BR, Ronksley PE, Tremblay É, Hu N, Alessi-Severini S, Fisher A, Bugden SC, Ernst P, Filion KB; Canadian Network for Observational Drug Effect Studies (CNODES) Investigators. Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors and the Risk for Diabetic Ketoacidosis : A Multicenter Cohort Study. Ann Intern Med. 2020 Sep 15;173(6):417-425. doi: 10.7326/M20-0289. Epub 2020 Jul 28. PMID: 32716707.

 

El doctor David de la Rosa Ruiz declara no tener conflictos de interés.

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