“En un par de años podría haber fármacos contra el alzhéimer y el párkinson”

“La madre naturaleza se equivoca muchas veces, pero también tiene sus mecanismos de corrección y eso es lo que descubrimos”, recuerda a EL MÉDICO INTERACTIVO Arthur Horwich, catedrático Sterling de Genética y de Pediatría en la Universidad de Yale, Estados Unidos. En los años 80 el investigador demostró “que las proteínas no se pliegan de forma espontánea en las células como se aceptaba hasta entonces, sino que el proceso está regulado por unas proteínas a las que denominaron chaperonas”.

Por su parte, el científico alemán F.Ulrich Hartl, director del departamento de Bioquímica Celular del Instituto Max Planck, había llegado en su laboratorio a la misma conclusión, desmontaron la idea asentada por el científico Christian Anfisen de que ciertas proteínas pequeñas se plegaban espontáneamente dentro de un tubo de ensayo y por el que había conseguido el nobel en 1972.

Para cumplir correctamente su función fisiológica, las proteínas han de adoptar determinadas estructuras tridimensionales, objetivo que logran alcanzar tras su síntesis en las células con la ayuda de un grupo de proteínas llamadas chaperonas. Hartl Horwich con su descubrimiento del papel que desempeña la chaperona Hsp60 en el proceso fueron quienes hallaron y describieron la primera ruta celular que regula el plegamiento de proteínas.

Arthur Horwich, catedrático de Genética y Pediatría en la  Universidad de Yale (EE.UU.).

Células

Por este trascendental hallazgo han recibido el XVI Premio Fundación BBVA Fronteras del Conocimiento en la categoría de Biología y Biomedicina, junto a los científicos Kazutoshi Mori y Peter Walter. Las investigaciones de estos cuatro científicos han resultado ser revolucionarios descubrimientos que revelan cómo las células controlan la biogénesis y la degradación de las proteínas, algo fundamental no solo para la fisiología, sino también para la patogenia y el tratamiento de las enfermedades.

“Los resultados de nuestros experimentos fueron muy controvertidos y científicamente hablando bastante heterodoxos en sus inicios, porque desbancaban definitivamente la visión anterior de que el plegamiento era un proceso espontáneo dentro de las células; finalmente, nuestras investigaciones convencieron a la comunidad científica de que los plegamientos de las proteínas son controlados por las chaperonas”, explica Hartl.

Chaperonas

Si las chaperonas logran que el plegamiento de las cadenas proteicas se haga adecuadamente, las funciones orgánicas se realizarán de modo correcto; de no ser así se desencadenarán enfermedades como el párkinson o el alzhéimer, entre otras muchas. El descubrimiento por parte de Hartl y Horwich de la ruta de actuación de la chaperona Hsp60 para lograr la estructura tridimensional correcta de las proteínas, además de hacerles personalmente merecedores del Premio Fronteras del Conocimiento en Biología y Biomedicina, abre para la medicina un nuevo campo terapéutico de actuación para combatir enfermedades como el cáncer, párkinson, alzhéimer o Huntington.

“El uso terapéutico de las chaperonas capaces de reconocer las proteínas mal plegadas podría mitigar las afecciones neurodegenerativas, pero también las enfermedades heredadas genéticamente que tienen que ver con el plegamiento proteico erróneo, algo que afecta a todos los aspectos del funcionamiento biológico, porque todas las células están compuestas por proteínas y todas las funciones celulares vienen promovidas, generadas o dirigidas por las proteínas”, reconoce Hartl.

Enfermedades

Como las chaperonas controlan las proteínas, su estructura y función, el control genético de la producción de chaperonas sería clave para combatir enfermedades. “Hay muchos investigadores que están intentando ver cómo activar las chaperonas esperando que sean útiles para luchar contra ciertas enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer o el párkinson; existen además unos mecanismos de limpieza en los que intervienen y que también ser una posibilidad para poder utilizar en este tipo de enfermedades”, añaden los investigadores.

“Aunque aún no dispongamos de una respuesta certera a por qué las chaperonas moleculares no logran evitar varias enfermedades neurodegenerativas, todo parece indicar que pronto se podrán diseñar compuestos que se unan a proteínas concretas o las eliminen de las células”, subraya Horwich.

Ulrich Harlt, director del Instituto Max Planck de Bioquímica (Alemania).

Considerando que el párkinson o el alzhéimer son patologías asociadas a la edad, Hartl se refiere a la hipótesis reciente que ya va tomando cuerpo, de que la capacidad de las chaperonas podría declinar a medida que envejecemos. “Ya existen evidencias en modelos animales. Si lográramos restaurar estos procesos y prolongar sus funciones, tal vez podríamos abordar con mayor éxito algunas de estas enfermedades”.

Fármacos

Aunque reconocen que es difícil predecir para cuándo podrían estar disponibles para la práctica clínica las investigaciones en marcha, se muestran esperanzados en que en un par de años se pueda disponer de fármacos para activar o inhibir algunos aspectos de enfermedades como el párkinson o el alzhéimer.

“Los ensayos están avanzados y se han producido importantes progresos con nuevos medicamentos que se unen y borran el material dañino en pacientes tempranos de alzhéimer. El anticuerpo monoclonal Lecanemb está demostrando ser eficaz siempre que se utilice en estadios iniciales de la enfermedad; confiamos que la combinación de varios haga posible desarrollar tratamientos más eficaces que los que hay actualmente”, se muestra esperanzado Horwich.

En esta misma línea, Hartl señala la importancia del uso de los biomarcadores, “para iniciar cuanto antes el tratamiento. Hay mucha información nueva y las herramientas para investigar células una por una se han hecho más potentes”.

Los dos científicos confían en que los tratamientos estén disponibles para los pacientes en un periodo no excesivamente largo. “Actualmente hay ensayos en marcha para regular la proteína LRRK2, que causa una forma inusual de párkinson. Si conseguimos tener una terapia aceptable para este caso, tal vez dispongamos de un inhibidor de kinasas ‒enzimas que modifican otras moléculas‒ para usar en diversas enfermedades; lo sabremos en un par de años”, añade Hartl.

Cáncer

El conocimiento de las chaperonas nos abre la expectativa de que podrán utilizarse también para otras patologías como el cáncer. “En el cáncer lo que queremos hacer es lo opuesto que en las enfermedades neurodegenerativas: inhibir el mecanismo en las células del cáncer, que se ven reguladas por proteínas que tienen mutaciones, con errores en su secuencia que hacen que se plieguen con mayor dificultad”, dice Horwich.

En este sentido, la científica Susan Lindquist señaló que sería más fácil tener éxito frente al cáncer que contra procesos neurodegenerativos, “porque es más fácil romper que arreglar algo”, añade.

Estos dos galardonados con los Premios Fundación BBVA Fronteras del Conomiento en Biología y Biomedicina coinciden en señalar, junto con sus colegas también premiados Mori y Walter, que los gobiernos debieran de pararse a pensar que, en tiempos de tantas guerras, tendrían que invertir mucho más en investigadores que consiguen dar más vida a la vida. “Por supuesto. No cabe duda. Es muy triste que en Europa estemos con una guerra, que yo no pensaba que iba a suceder. Por eso, que den vida a la vida y no a quitarla”, concluye Hartl.

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