La conolidina se puede usar como analgésico al interactúa con receptores opioides

Científicos del grupo de Inmunofarmacología e Interactómica del Departamento de Infección e Inmunidad del Instituto Luxemburgués de la Salud, en colaboración con el Centro de Descubrimiento de Fármacos de RTI International, han demostrado que la conolidina, un analgésico natural derivado de la flor del molinete y utilizado tradicionalmente en la medicina china, interactúa con el recién identificado receptor opioide ACKR3/CXCR7, que regula los péptidos opioides producidos naturalmente en el cerebro.

Los investigadores también desarrollaron un análogo sintético de la conolidina, el RTI-5152-12, que muestra una actividad aún mayor sobre el receptor. Estos hallazgos, publicados en la revista ‘Signal Transduction and Targeted Therapy’, hacen avanzar la comprensión de la regulación del dolor y abren vías terapéuticas alternativas para el tratamiento del dolor crónico.

¿Qué son los péptidos opioides?

Los péptidos opiáceos son pequeñas proteínas que median en el alivio del dolor y las emociones, como la euforia, la ansiedad, el estrés y la depresión, al interactuar con cuatro receptores clásicos (“interruptores moleculares”) en el cerebro.

Los investigadores habían identificado previamente el receptor de quimioquinas ACKR3 como un nuevo quinto receptor opioide atípico, con alta afinidad por varios opioides naturales (Nature Communications, Meyrath et al. 2020). El ACKR3 funciona como un “carroñero” que “atrapa” los opioides segregados y evita que se unan a los receptores clásicos, con lo que amortigua su actividad analgésica y actúa como regulador del sistema opioide.

La conolidina, un alcaloide con propiedades analgésicas

En el estudio actual, los investigadores identificaron el ACKR3 como la diana más sensible a la conolidina, un alcaloide con propiedades analgésicas, mediante el cribado de más de 240 receptores para comprobar su capacidad de ser activados o inhibidos por esta molécula.

“Confirmamos que la conolidina se une al recién identificado receptor opioide ACKR3, mientras que no muestra afinidad por los otros cuatro receptores opioides clásicos. Al hacerlo, la conolidina bloquea el ACKR3 e impide que atrape los opioides secretados de forma natural, lo que a su vez aumenta su disponibilidad para interactuar con los receptores clásicos. Creemos que este mecanismo molecular está en la base de los efectos beneficiosos de este medicamento de uso tradicional en el alivio del dolor”, explica la doctora Martyna Szpakowska, primera autora de la publicación.

Paralelamente a la caracterización de la interacción entre la conolidina y el ACKR3, los dos equipos dieron un paso más. Los científicos desarrollaron una variante modificada de la conolidina -a la que llamaron “RTI-5152-12”- que se une exclusivamente al ACKR3 con una afinidad aún mayor. Al igual que el LIH383, un compuesto patentado desarrollado anteriormente por su equipo, se postula que el RTI-5152-12 aumenta los niveles de péptidos opioides que se unen a los receptores opioides clásicos en el cerebro, lo que da lugar a una mayor actividad analgésica.

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