Diseñan un antibiótico sintético

Los investigadores de Universidad de California San Francisco están abordando la resistencia a los antibióticos con un enfoque diferente al habitual, rediseñando las moléculas de antibióticos existentes para eludir los mecanismos de resistencia de una bacteria, según publican en la revista ‘Nature’.

Al diseñar un conjunto de ‘piezas de LEGO’ moleculares que se pueden alterar y unir para formar moléculas más grandes, los investigadores han creado lo que esperan que sea la primera de muchas “reconstrucciones” de medicamentos que habían sido archivados debido a la resistencia a los antibióticos.

Resistencia a los antibióticos

La resistencia a los antibióticos es una de las amenazas para la salud pública más urgentes del mundo y se están desarrollando pocas clases nuevas de antibióticos para combatir infecciones que se han vuelto resistentes a los tratamientos tradicionales, y llevar al mercado cualquier medicamento nuevo podría llevar décadas.

“El objetivo es revivir clases de medicamentos que no han podido alcanzar su máximo potencial, especialmente aquellos que ya han demostrado ser seguros en humanos –explica Ian Seiple, profesor asistente en el Departamento de Química Farmacéutica de la Escuela de Farmacia de la UCSF y el Instituto de Investigación Cardiovascular (CVRI), y autor principal del trabajo–. Si podemos hacer eso, se elimina la necesidad de inventar continuamente nuevas clases de medicamentos que puedan superar a las bacterias resistentes. El rediseño de los medicamentos existentes podría ser una herramienta vital en este esfuerzo“.

Seiple y su colaborador James Fraser, profesor del Departamento de Bioingeniería y Ciencias Terapéuticas de la Facultad de Farmacia de la Facultad de Farmacia de la UCSF, ha demostrado este enfoque con una clase de antibióticos llamados estreptograminas.

Hasta hace poco, las estreptograminas eran muy eficaces contra las infecciones por ‘S. aureus’, hasta que las bacterias desarrollaron un inteligente mecanismo de resistencia.

Las estreptograminas inhabilitan a las bacterias al aglutinar las obras en el ribosoma bacteriano, lo que hace imposible que las bacterias produzcan proteínas. Pero las bacterias resistentes a las estreptograminas producen proteínas llamadas acetiltransferasas de virginiamicina (Vats), que reconocen estos antibióticos cuando entran en la célula bacteriana. Los Vats toman el fármaco y la desactivan químicamente antes de que pueda unirse al ribosoma, dejándolo inútil.

Las estreptograminas, como la mayoría de los demás antibióticos, se derivan de compuestos antibióticos naturales producidos por otros organismos (generalmente bacterias) que luego se modifican para optimizar su desempeño en el cuerpo humano. Seiple pensó que también debe haber una forma de realizar más cambios en la molécula del fármaco que le permitiría evadir la captura por las proteínas Vat.

Seiple se propuso construir nuevas estreptograminas desde cero, en lugar de modificar las estructuras existentes. Para facilitar el proceso de construcción, Qi Li, becario postdoctoral en el laboratorio de Seiple y coautor del artículo, creó siete módulos moleculares que se pueden ajustar según sea necesario para construir un conjunto de variaciones en la molécula de estreptogramina.

“Este sistema nos permite manipular los bloques de construcción de formas que no serían posibles en la naturaleza –explica Seiple-. Nos da una ruta eficiente para rediseñar estas moléculas desde cero, y tenemos mucha más libertad para ser creativos con la forma en que modificamos las estructuras”.

Una vez que Seiple y Li tuvieron sus bloques de construcción, el siguiente paso fue obtener una vista a nivel molecular de la química involucrada para comprender mejor cómo modificar y reconstruir esos ‘LEGO’ moleculares.

Para eso, Seiple se asoció con Fraser, especializado en crear modelos visuales de moléculas biológicas. “La contribución de mi laboratorio fue decir: ‘Ahora que tienes las siete piezas, ¿cuál de ellas deberíamos modificar y de qué manera?'”, señla Fraser, cuyo trabajo en el proyecto fue apoyado por el premio inaugural de innovación Sanghvi-Agarwal.

Para obtener respuestas a esa pregunta, Jenna Pellegrino, estudiante de posgrado del Grupo Fraser y coautora principal del artículo, utilizó dos técnicas complementarias, microscopía crioelectrónica y cristalografía de rayos X, para crear imágenes tridimensionales del fármaco. a una resolución casi atómica, así como su objetivo, el ribosoma bacteriano, y su némesis, la proteína Vat.

Con los modelos, Li, Pellegrino, Seiple y Fraser pudieron ver qué partes de la molécula de estreptogramina son esenciales para la función del antibiótico. Luego, Li tuvo la libertad de jugar con las regiones no esenciales de la droga para encontrar modificaciones que evitaran que Vats interactuara con la droga y al mismo tiempo le permitieran unirse a sus objetivos ribosómicos y deshabilitar la bacteria.

El equipo descubrió que dos de los siete bloques de construcción parecían ofrecer sitios potencialmente interesantes para modificaciones. Hicieron variaciones del medicamento que contenían ajustes en esas regiones y encontraron que estas variaciones tenían actividad en docenas de cepas de bacterias patógenas.

Los investigadores también probaron su candidato más prometedor contra ‘S. aureus’ resistente a estreptogramina en ratones infectados y encontraron que era 10 veces más eficaz que otros antibióticos de estreptogramina.

Seiple señala que el conocimiento adquirido a través de estos experimentos colaborativos se puede aplicar a la modificación de muchos otros antibióticos.

“Aprendimos sobre los mecanismos que utilizan otras clases de antibióticos para unirse al mismo objetivo –recuerda–. Además, establecimos un flujo de trabajo para usar la química para superar la resistencia a los antibióticos que no han alcanzado su potencial”.

Seiple continuará refinando estas estreptograminas sintéticas y luego espera trasladar el trabajo al sector privado, donde los antibióticos rediseñados podrían desarrollarse y probarse aún más en ensayos en humanos.

Él y Fraser planean continuar trabajando juntos para revivir otros antibióticos que se han dejado de lado debido a la resistencia microbiana, perfeccionando un conjunto de herramientas que pueden ayudar a los investigadores a mantenerse un paso por delante de la evolución bacteriana.

“Es una carrera armamentista interminable con las bacterias –apunta Fraser–. Pero al estudiar las estructuras involucradas, antes de que surja la resistencia, podemos tener una idea de cuáles serán los posibles mecanismos de resistencia. Esa información será una guía para fabricar antibióticos que las bacterias no puedan resistir”.

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