Nuevo objetivo farmacológico de la enfermedad de Parkinson, revelado a través del estudio de ácidos grasos

El cerebro humano es rico en lípidos y los investigadores que estudian la enfermedad de Parkinson (EP) se han vuelto cada vez más interesados en los lípidos, ya que tanto los estudios moleculares como los genéticos han señalado la alteración del equilibrio de los lípidos del cerebro como un contribuyente potencialmente crítico de esta patología.

Comenzando con la levadura y moviéndose a través de diversos organismos modelo y células humanas, un nuevo estudio dirigido por investigadores del Hospital Brigham y de Mujeres y la Escuela de Medicina de la Universidad de Harvard, en Estados Unidos, proporcionó información sobre el papel de los ácidos grasos y sugiere que la inhibición de una enzima específica puede proteger contra la neurotoxicidad. Sus hallazgos, que se publican en ‘Molecular Cell’, apuntan a un nuevo enfoque terapéutico que podría desarrollarse para tratar la EP y algunas formas de enfermedad de Alzheimer.

“La gente ha sido consciente durante muchos años de alguna conexión entre la enfermedad de Parkinson y los lípidos del cerebro”, señala la autora principal, Saranna Fanning, del Centro de Enfermedades Neurológicas Ann Romney en la Escuela de Medicina de Brigham y Harvard. “A través de este esfuerzo de colaboración, comenzando con los modelos de levadura en el laboratorio de Lindquist y en los laboratorios de Selkoe y Dettmer que aprovechan las neuronas corticales de modelos experimentales y las neuronas corticales humanas, hemos identificado un camino y un objetivo terapéutico que nadie ha perseguido antes”, añade.

Suprimir una enzima generadora de ácidos grasos

El trabajo de Fanning comenzó en el laboratorio de Susan Lindquist, del Instituto Whitehead, quien falleció en 2016. Realizó un perfil lipidómico imparcial, midiendo los lípidos y los cambios de ácidos grasos en la levadura que había sido diseñada para producir alfa-sinucleína, una proteína que forma el distintivo de los cuerpos de cuerpos de Lewy en la EP.

Se identificó un aumento en los constituyentes de la ruta de los lípidos neutros, incluido un ácido graso monoinsaturado conocido como ácido oleico. Fanning y sus colegas en los laboratorios de los autores co-senior Dennis Selkoe y Ulf Dettmer, en Brigham, replicaron este hallazgo en modelos neuronales de roedores y humanos, incluidas líneas celulares de pacientes. Se llevaron a cabo experimentos adicionales en el gusano redondo ‘C. Elegans’, otro organismo modelo clásico.

“Fue fascinante ver cómo el exceso de alfa-S tenía efectos tan constantes en la ruta de los lípidos neutros a través de los organismos modelo, desde la levadura de panadería simple y neuronas de roedor cultivadas hasta células derivadas de pacientes con EP que llevan copias adicionales de alfa-sinucleína en su genoma. “Todos nuestros modelos apuntaron claramente al ácido oleico como un mediador de la toxicidad de la alfa-sinucleína”, dice Dettmer.

El equipo también midió los signos de neurotoxicidad en sus modelos, buscando formas de atacar los ácidos grasos o las vías involucradas en su generación que ofrecieran protección contra la EP. Los investigadores encontraron que la supresión de una enzima conocida como estearoil-CoA-desaturasa (SCD), que ayuda a generar ácido oleico y otros ácidos grasos monoinsaturados, era una acción protectora, lo que sugiere que la SCD puede ser una diana terapéutica prometedora.

Aunque no se utilizan actualmente en la clínica, existen múltiples inhibidores de la SCD en la actualidad y se emplean en laboratorios de investigación. Se requerirán estudios de seguimiento adicionales para determinar cómo de bien arrancan estas pruebas en humanos.

“Identificar SCD como una enzima que contribuye a los cambios de lípidos mediados por la sinucleína alfa y la neurotoxicidad ofrece una oportunidad única para que las terapias de moléculas pequeñas inhiban la enzima en modelos de EP y, en última instancia, en enfermedades humanas”, concluye Selkoe.

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