Un recorrido por el papel de los conjugados fármaco-anticuerpo en la terapia oncológica

Al comienzo del siglo XX, Paul Ehrlich introdujo el concepto de las “balas mágicas” y propuso el planteamiento de que los fármacos empleados en Oncología pudieran acceder directamente a las dianas celulares deseadas, causando un menor daño a las células normales del organismo, para así combatir las enfermedades de forma más selectiva y eficaz (1). En esta búsqueda de balas mágicas o terapias dirigidas contra las enfermedades neoplásicas, surgieron los anticuerpos monoclonales (mAb), diseñados para actuar sobre proteínas sobreexpresadas en las células cancerosas, como puede ocurrir con HER2 en cáncer de mama o con CD20 en los linfomas (2). La detección de estos antígenos junto a los avances tecnológicos en el diseño de fármacos dio lugar a una nueva opción terapéutica a través de una larga lista de anticuerpos monoclonales como bevacizumab, trastuzumab, rituximab o cetuximab, que fueron recibiendo la autorización para el tratamiento de tumores sólidos y neoplasias hematológicas en las últimas décadas y que cambiaron en cierto modo el paradigma del tratamiento del cáncer. Pero la eficacia lograda con los mAb por sí solos resultaba insuficiente, de ahí que emergiera la propuesta de combinar la selectividad del anticuerpo monoclonal y la eficacia de un fármaco citotóxico en una misma molécula, dando lugar a una nueva terapia dirigida: los conjugados fármaco-anticuerpo (2).

Los conjugados fármaco-anticuerpo, también llamados anticuerpos conjugados o ADC por sus siglas en inglés (Antibody Drug Conjugate) son anticuerpos monoclonales dirigidos contra antígenos tumorales que a su vez transportan fármacos citotóxicos a las células cancerosas. Un ADC está constituido por un anticuerpo monoclonal conjugado a una carga (o payload) citotóxica de origen quimioterápico o biológico mediante un enlace covalente o enlazador. Esta combinación dota a estos compuestos de la capacidad de unirse de forma selectiva a sus dianas y simultáneamente lograr una mayor potencia citotóxica. Y, por otra parte, la acción sobre las células que no expresan, o que no sobreexpresan el antígeno, es limitada, consiguiendo un índice terapéutico más amplio y menor toxicidad (1-3).

La importancia de los componentes de un ADC (1,2,6)

Un ADC ideal se mantiene estable en la circulación sanguínea, alcanza de forma precisa la diana terapéutica y libera su carga citotóxica en la célula tumoral diana. Para lograr este objetivo cada elemento del fármaco contribuye de forma esencial, siendo todos determinantes tanto para la eficacia como para la seguridad del fármaco. Y además del papel de los componentes del ADC, también son fundamentales la elección del antígeno diana y el método de conjugación (1).

Selección del antígeno diana: debe tener una alta expresión en las células tumorales, a la vez que nula o baja expresión en las células sanas; también es importante que esté situado en la superficie tumoral y tener propiedades de internalización que faciliten la entrada del anticuerpo monoclonal. Entre los antígenos más específicos existentes se encuentran HER2, TROP2, nectina 4 y EGFR entre los tumores sólidos, y CD19, CD33, CD22 y BCMA entre las neoplasias hematológicas.

Anticuerpo (Ac): Su papel es crítico para lograr la unión específica entre el antígeno y el ADC, además de para facilitar una internalización eficiente, minimizar la inmunogenicidad y mantener una óptima semivida. De entre los ADC actualmente aprobados la mayor parte de ellos tienen como anticuerpo inmunoglobulinas G de tipo IgG1 de origen quimérico o humanizado, que han ido reemplazando a los anticuerpos de origen murino. Por ejemplo, en el ADC trastuzumab vedotin, la fracción trastuzumab es un mAb humanizado de tipo IgG1 anti-HER2. Los primeros ADC tenían mayor peso molecular, lo cual dificultaba la penetración especialmente en los tumores sólidos; en este sentido, la tendencia es conseguir tamaños menores de la fracción Ac del ADC a expensas de eliminar el segmento FC.

El enlazador o linker: Es fundamental para la estabilidad anticuerpo-fármaco y la liberación de este último y también condicionan la especificidad, potencia y toxicidad del ADC. Pueden ser de dos tipos: linker de tipo escindible, en los que la carga útil se separa del anticuerpo tras unirse a la célula tumoral por acción del ph ácido o de las proteasas lisosomales, o no escindibles, que mantienen unidos a anticuerpo y fármaco hasta la internalización, tras la cual el mAb es degradado.

El agente citotóxico, carga útil o payload: es el componente encargado de llevar a cabo la acción terapéutica tras internalizarse en la célula tumoral. Deben ser de alta potencia, con una concentración inhibitoria media inferior al rango nanomolar, pues solo 1 a 2% de ADC llegará al lugar de acción. Y se requiere también que sean estables en el rango del pH que existe en el lisosoma. Por estas características, como citotóxicos se emplean los siguientes grupos de fármacos en el diseño de ADCs:

– Inhibidores de tubulinas, como la monometil auristatina E (MMAE) empleada en enfortumab vedotin.

– Antimitóticos como el inhibidor de topoisomerasa I (en fam-trastuzumab deruxtecan) y PBD (en loncastuximab tesirine).

– Inmunomoduladores, como inhibidores de TLR7/8 e inhibidores de STING, empleados en distintos fármacos en investigación.

Método de conjugación: se consigue a través de modificaciones que se realizan al Ac para poder incorporar a su estructura los demás elementos que conforman el ADC. Existen distintos métodos, a través de residuos nativos (lisina y cisteína) y a través de sitios modificados genéticamente.

El primer ADC que obtuvo la aprobación por la Food and Drug Administration (FDA) fue el gemtuzumab ozogamicin, con indicación en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda, en el año 2000. Actualmente más de 100 compuestos se encuentran en fase de investigación. En nuestro país hasta el momento de esta revisión se encuentran disponibles 8 anticuerpos conjugados. De entre los autorizados por la EMA, loncastuximab-tesirine y mirventuximab soravtansina no están comercializados en España (6):

Perspectivas, retos y desafíos

Los conjugados anticuerpo-fármaco son una herramienta prometedora para el tratamiento del cáncer al permitir la administración selectiva de cargas útiles altamente citotóxicas a los tumores. Sin embargo, no han alcanzado aún el máximo aprovechamiento de su potencial. Lograrlo pasa, por una parte, por investigar en nuevas posibles dianas (1,17). Por ejemplo, el cáncer de ovario es una neoplasia interesante en este sentido, con numerosas moléculas potencialmente utilizables como el receptor de folato, la cadherina CDH6, HER2, TROP2, NaPi2b. De hecho, en la actualidad hay más de 40 ADC en desarrollo clínico para el cáncer de ovario (17). Por otra parte, si bien los efectos secundarios son considerados como manejables, también son nuevos y por ello, menos conocidos. Se ha de prestar especial atención a toxicidades como la ocular, la mielotoxicidad o la neumonitis intersticial, de mecanismo aun no bien caracterizado (1). Otro reto es conocer más a fondo la forma en la que las células tumorales escapan de la acción de los ADC, y conseguir así vencer el desarrollo de farmacorresistencias. Por último, el futuro de los ADC se enfoca en diseños moleculares innovadores y formatos emergentes de ADC, como los ADC biespecíficos, los ADC condicionalmente activos (también conocidos como conjugados probody-fármaco), los ADC inmunoestimulantes, los ADC degradadores de proteínas y los ADC de doble fármaco. Cada uno ofrece capacidades únicas para abordar estos diversos desafíos. Por ejemplo, los conjugados probody-fármaco pueden mejorar la especificidad tumoral, dado que es el microambiente tumoral quien activaría el fármaco, de manera que se evita su toxicidad en células sanas y actúa únicamente en las células cancerígenas (18). Por su parte, los ADC biespecíficos y los ADC de doble fármaco podrían aportar también ventajas prometedoras para vencer la resistencia y mejorar la actividad. La incorporación de ADC inmunoestimulantes y degradadores de proteínas, con mecanismos de acción distintos, en las estrategias de tratamiento existentes podría facilitar el tratamiento multimodal del cáncer (1).

Continuar investigando y avanzando en estos retos y desafíos, podría conducir a los ADC a estar un poquito más cerca de las balas mágicas que proponía Ehrlich.

Bibliografía

1. Fu Z, Li S, Han S, Shi C, Zhang Y. Antibody drug conjugate: the «biological missile» for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2022 Mar 22;7(1):93. doi: 10.1038/s41392-022-00947-7. PMID: 35318309; PMCID: PMC8941077.
2. Baah S, Laws M, Rahman KM. Antibody–Drug Conjugates—A Tutorial Review. Molecules. 2021; 26(10):2943. https://doi.org/10.3390/molecules26102943
3. Melgarejo‑Rubio G, Pérez‑Tapia SM, Medina‑Rivero E, Velasco‑Velázquez MA. Anticuerpos conjugados a fármaco: la nueva generación de terapias biotecnológicas contra el cá Gac Méd Méx [Internet]. 2020; 156(3):229–36. Available from: http://www.scielo.org.mx/scielo.php?
4. Borrego-Higueras E, Ginés-Dorado JM. Estudio tecnofarmacéutico de los anticuerpos conjugados a fármacos comercializados en España. Ars Pharm (Internet). 2024;65(2):146–158. Available from: https://dx.doi.org/10.30827/ars.v65i2.29301
5. Tsuchikama, K., Anami, Y., Ha, S.Y.Y. et al.Exploring the next generation of antibody–drug conjugates. Nat Rev Clin Oncol 21, 203–223 (2024). https://doi.org/10.1038/s41571-023-00850-2
6. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Centro de Información online de Medicamentos Autorizados (CIMA) [Internet]. Madrid: AEMPS; [consultado 2025 Jul 22]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/publico/buscadoravanzado.html
7. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Ficha técnica de Adcetris 50 mg concentrado para solución para perfusión [Internet]. Madrid: CIMA; [consultado 2025 Jul 22]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/112794001/FT_112794001.html
8. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Ficha técnica de Mylotarg 5 mg concentrado para solución para perfusión [Internet]. Madrid: CIMA; [consultado 2025 Jul 22]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/1181277001/FT_1181277001.html
9. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Ficha técnica de Padcev 20 mg concentrado para solución para perfusión [Internet]. Madrid: CIMA; [consultado 2025 Jul 22]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/1211615001/FT_1211615001.html
10. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Ficha técnica de Polivy 140 mg concentrado para solución para perfusión [Internet]. Madrid: CIMA; [consultado 2025 Jul 22]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/1191388001/FT_1191388001.html
11. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Ficha técnica de Trodelvy 200 mg polvo para concentrado para solución para perfusión [Internet]. Madrid: CIMA; [consultado 2025 Jul 22]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/1211592001/FT_1211592001.html
12. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Ficha técnica de Kadcyla 100 mg polvo para concentrado para solución para perfusión [Internet]. Madrid: CIMA; [consultado 2025 Jul 22]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/113885001/FT_113885001.html
13. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Ficha técnica de Besponsa 1 mg polvo para concentrado para solución para perfusión [Internet]. Madrid: CIMA; [consultado 2025 Jul 22]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/1171200001/FT_1171200001.html
14. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Ficha técnica de Enhertu 100 mg concentrado para solución para perfusión [Internet]. Madrid: CIMA; [consultado 2025 Jul 22]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/1201508001/FT_1201508001.html
15. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Ficha técnica de Zylonta 10 mg concentrado para solución para perfusión [Internet]. Madrid: CIMA; [consultado 2025 Jul 22]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/1221695001/FT_1221695001.html
16. European Medicines Agency (EMA). European Public Assessment Report – Elahere (mirvetuximab soravtansina): product information [Internet]. Amsterdam: EMA; 10 Dec 2024 [consultado 2025 Jul 22]. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/es/documents/product-information/elahere-epar-product-information_es.pdf
17. Univadis (Aptus Health). ESMO 2024 – Anticuerpos conjugados, una estrella emergente en el tratamiento del cáncer de ovario [Internet]. 2024 [consultado 22 Jul 2025]. Disponible en: https://www.univadis.es/viewarticle/esmo-2024-anticuerpos-conjugados-estrella-emergente-el-2024a1000h1y?uuid=7639ef34-603a-4c5b-98dc-e02022c9852a
18. Instituto de Oncología Vall d’Hebron (VHIO). Los Probody, una nueva forma de hacer más segura la inmunoterapia [Internet]. Barcelona: VHIO; 27 Jul 2021 [consultado 22 Jul 2025]. Disponible en: https://vhio.net/es/2021/07/27/los-probody-una-nueva-forma-de-hacer-mas-segura-la-inmunoterapia/

Contenidos elaborados en colaboración con la Sociedad Española de Farmacología Clínica.

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