“Desarrollamos fármacos fotosensibles para combatir el dolor crónico”

Amadeu Llebaria, químico y profesor de investigación del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), es el responsable de uno de los 29 proyectos biomédicos innovadores seleccionados en la convocatoria 2024 de CaixaImpulse Innovación; en concreto, su labor se centra en “el desarrollo de fármacos fotosensibles para combatir el dolor crónico”.

En total, la Fundación “la Caixa” destina 3,4 millones de euros a esta campaña que tiene como objetivo acelerar la llegada de propuestas innovadoras al mercado y, sobre todo, al paciente. Todos los proyectos seleccionados proceden de centros de investigación, hospitales y universidades de España y Portugal.

CaixaImpulse Innovación también promueve la ayuda a los investigadores para validar sus activos y definir su estrategia de explotación y valorización. Además de apoyo económico, los proyectos seleccionados acceden a servicios de tutorización con un mentor, consultoría y acompañamiento por parte de expertos internacionales en diferentes ámbitos del ecosistema de la innovación.

Según explica Amadeu Llebaria en esta entrevista concedida a EL MÉDICO INTERACTIVO, su proyecto titulado ‘Non-opioid light-activated drugs for pain management without side effects’ se centra en el desarrollo de una familia de analgésicos innovadores sin los efectos secundarios que pueden encontrarse en otros fármacos, como los opioides.

¿En qué consiste su proyecto de fármacos activados por luz para combatir el dolor crónico?

Foto: Alejandro Rodríguez (Comunicación IQAC).

Hemos desarrollado fármacos fotosensibles que son inactivos en la oscuridad y pueden activarse con una iluminación adecuada. Esta propiedad permite que la actividad de estos compuestos puede concentrarse en regiones específicas donde se pueda tratar el dolor mediante la aplicación de luz localizada, sin afectar a otras áreas del cuerpo de un paciente donde se podrían producir efectos secundarios indeseados. Este enfoque tiene potencial para el desarrollo de futuros tratamientos que actúen cuando, donde y como sea necesario.

¿Cómo comenzó este proyecto?

Inicialmente, desarrollamos una familia de compuestos que muestran una actividad dependiente de la luz potente y reversible como moduladores alostéricos negativos (NAM) del receptor metabotrópico de glutamato mGlu5. Este receptor está presente en muchos tejidos y en particular en el cerebro y el sistema nervioso central y periférico.

El bloqueo de mGlu5 con fármacos NAM se ha propuesto como tratamiento del dolor al dirigirse a la sobreexcitación por glutamato que se produce en las vías de trasmisión del dolor. Sin embargo, la amplia distribución de los receptores mGlu5 y su papel en múltiples funciones fisiológicas han impedido el uso de los NAM de mGlu5 convencionales para el tratamiento del dolor debido a su baja eficacia y a sus efectos secundarios intratables.

¿Qué se consigue con la luz?

La fotosensibilidad de los fármacos que hemos diseñado puede regular la actividad del NAM mGlu5 en células y animales vivos, incluidos los modelos de dolor de roedores, al cambiar las condiciones de luz. Se logra un control espaciotemporal preciso del dolor al administrar el fármaco inactivo de manera sistémica e iluminando localizaciones específicas en el cerebro o la periferia que están implicadas en el dolor, mientras que receptores mGlu5 en otras localizaciones y que no tienen funciones en el dolor quedarían sin afectación, por lo que reduciremos los efectos secundarios.

Esta iniciativa se desarrolla junto con otros profesionales y entidades francesas, ¿cómo funciona este consorcio?

En concreto, vamos a trabajar juntos en el proyecto de manera coordinada. De hecho, ya llevamos años estudiando compuestos fotosensibles en el receptor metabotrópico de glutamato 5 con ellos, que son especialistas en ensayos de fotofarmacología tanto a nivel celular como en ratones, así como también en el estudio del dolor y la medida de actividad analgésica de fármacos. Con su experiencia en combinación con nuestra experiencia en el diseño de fotofármacos y en el estudio de su actividad en células cubrimos los objetivos del proyecto.

¿Cómo valora la subvención otorgada por CaixaImpulse?

La subvención de CaixaImpulse es fundamental, ya que proporciona los recursos necesarios para demostrar experimentalmente que se puede controlar el dolor mediante la aplicación de un NAM de mGlu5 fotoconmutable e iluminación en un modelo establecido de dolor, con perspectivas de llegar a la sociedad en un futuro.

¿A qué proyecto concreto se destina el importe económico?

Esta subvención nos permitirá desarrollar una prueba de concepto, que se convertirá en el primer paso de un desarrollo preclínico de un fármaco en el futuro. Además, todo el proyecto tiene un enfoque farmacéutico traslacional, más allá de la investigación básica. El proyecto también contempla la formación del equipo por parte de la fundación “la Caixa”. Asimismo, contamos con la supervisión y el asesoramiento de un mentor con experiencia en la industria farmacéutica, que nos ayuda a enfocar el proyecto para que tenga éxito desde el punto de vista tanto científico como socioeconómico.

¿Cómo y por qué comenzó a investigar la fotofarmacología?

Foto: Alejandro Rodríguez (Comunicación IQAC).

Empezamos un poco por curiosidad y también bastante por casualidad. Algunas investigaciones anteriores de nuestro grupo trabajaban con moléculas convencionales y pensamos que la idea de controlar la actividad de un fármaco con luz ofrecía una alta novedad y una nueva perspectiva en los tratamientos de enfermedades.

Esta idea tenía un componente disruptivo muy importante con los tratamientos conocidos, y era un reto científico y técnico relevante. En ese momento, solicitamos proyectos a agencias de financiación, con un gran éxito, ya que los consideraron interesantes y nos ofrecieron recursos para desarrollar esta idea.

Así empezamos a trabajar, bastante a oscuras al principio, y hemos ido resolviendo preguntas y problemas, aprendiendo mucho e iluminando un poco el camino. Es un trabajo bastante complicado, pero, a la vez, muy apasionante.

¿Cuáles son las principales opciones terapéuticas actuales?

La fotofarmacología requiere de dos elementos para obtener una actividad terapéutica: un compuesto fotosensible (el fármaco) y una fuente de iluminación para aplicar la luz como elemento de control y regulación de la actividad del compuesto. Por tanto, se deben optimizar ambos elementos. Es evidente que hay órganos o tejidos en los que es más sencillo aplicar luz.

¿Puede poner algún ejemplo?

El ojo es un órgano naturalmente adaptado para transmitir luz, o la piel o tejidos superficiales son más fáciles de iluminar que otros órganos que se encuentran en el interior del cuerpo o son opacos. Por tanto, la Oftalmología y la Dermatología están en una situación aparentemente más ventajosa y deberán permitir un desarrollo más rápido.

En estos casos, la dificultad de desarrollar una fuente de iluminación adecuada es mucho menor y se pueden concentrar esfuerzos en la búsqueda y optimización de la molécula activa. De todos modos, la investigación en dispositivos de iluminación implantable de tamaño milimétrico está avanzando muy rápidamente y, pronto será posible aplicar fotofarmacología en un gran número de tejidos u órganos del cuerpo.

¿Cuáles son las posibilidades de futuro de la fotofarmacología?

La fotofarmacología deberá permitir una mejora de los fármacos actuales incrementando su precisión, el ajuste de dosis y la localización y duración del tratamiento. El grado de control que tenemos sobre los fármacos actuales una vez administrados es muy bajo o nulo, y esto es una limitación en muchos aspectos.

A pesar del gran esfuerzo científico y técnico en el desarrollo de fármacos y la inversión en el campo de la salud, este se centra en tratamientos clásicos que ofrecen poco margen para resolver problemas fundamentales, como el ajuste en tiempo real del fármaco y su localización precisa.

¿Cuál es su valoración personal?

En mi opinión, la emergencia de nuevas tecnologías terapéuticas con un alto grado de innovación podrá posiblemente resolver estas limitaciones. Concretamente, la fotofarmacología, que aún es un campo relativamente inexplorado, ofrece perspectivas y promesas en este sentido. Ya veremos qué podemos conseguir, pero pienso que el intento vale la pena.

 

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