Nuevo atlas pancanceroso de células T

Un nuevo estudio dirigido por investigadores del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas (Estados Unidos), publicado en la revista ‘Nature Medicine’, proporciona una comprensión más profunda de la gran diversidad de estados de las células T, así como de sus relaciones y funciones dentro del complejo microambiente tumoral, aportando una nueva perspectiva para entender la eficacia de la inmunoterapia en el cáncer.

Este nuevo atlas pancanceroso de células T unicelulares integra 27 conjuntos de datos de secuenciación de ARN unicelular, incluidos nueve conjuntos de datos exclusivos del MD Anderson, que abarcan 16 tipos de cáncer.

Según estacan sus autores, es la imagen más detallada hasta la fecha de la heterogeneidad de las células T presentes en el microambiente tumoral y muestra cómo sus estados fenotípicos, así como las proporciones relativas de cada estado, desempeñan un papel crucial en la determinación de la eficacia de la inmunoterapia y la probabilidad de posibles efectos adversos.

«Este tipo de conjunto de datos de gran tamaño y análisis exhaustivo del cáncer ofrece la oportunidad de ver cosas que no son visibles cuando se estudia un solo tipo de cáncer o incluso un puñado de tipos de cáncer –señala el autor correspondiente Linghua Wang, profesor asociado de Medicina Genómica–. Esperamos que estos mapas de alta resolución, incluidos los estados de células T minuciosamente caracterizados, sean recursos valiosos para facilitar futuros estudios de células T y el descubrimiento de biomarcadores».

Un descubrimiento notable de este estudio es el estado de respuesta al estrés de las células T (TSTR), no descrito previamente. En estudios unicelulares anteriores, estas células T a menudo se pasaban por alto o se consideraban artefactos relacionados con la disociación tisular.

Sin embargo, con la gran cantidad de datos disponibles, los investigadores pudieron identificar estas células como un grupo claramente único, distinto de otros subconjuntos de células T CD4+ o CD8+, y validar su existencia in situ utilizando múltiples métodos de perfilado espacial.

Células TSTR

Las células TSTR pueden considerarse células T «estresadas» y, al igual que una persona estresada puede ser menos eficaz en su trabajo, parecen ser menos eficaces en la lucha contra el cáncer. Aunque tanto las células TSTR como las células T agotadas pueden ser disfuncionales, las células TSTR parecen seguir una trayectoria de diferenciación única, distinta de la trayectoria de las células T agotadas.

Las células TSTR se caracterizan por una elevada expresión del gen de choque térmico y, lo que es más importante, se observan en fracciones significativamente más altas tanto en células T CD4+ como CD8+ tras el tratamiento de bloqueo de puntos de control inmunitarios, especialmente en los pacientes que no responden al tratamiento.

Esto sugiere que las células TSTR pueden desempeñar un papel en la resistencia a la inmunoterapia. Este nuevo estado de las células T añade una capa adicional a nuestra comprensión de la intrincada biología del cáncer y proporciona un objetivo potencial para futuras terapias.

«El hecho de que estas células TSTR se encuentren en muchos tipos diferentes de tumores abre todo un nuevo mundo de posibilidades que podrían tener un alto potencial traslacional –afirma Wang–. Investigar las causas mecanicistas de la respuesta de estrés en las células T, comprender cómo se inducen estas células T estresadas en el microambiente tumoral y aprender a detener o revertir este estado TSTR podría catalizar el desarrollo de estrategias terapéuticas más eficaces que podrían llevar el beneficio de la inmunoterapia a más pacientes con cáncer».

Este trabajo también subraya el valor de los grandes conjuntos de datos integradores en oncología. Este atlas pancanceroso de células T ejemplifica el poder de los macrodatos para desentrañar el complejo paisaje de las células T dentro de los tumores.

Los investigadores describieron un total de 32 estados de células T en este estudio, e identificaron además siete subpoblaciones dentro del subconjunto regulador CD4+, cinco dentro de la población de células T auxiliares foliculares CD4+ y ocho estados entre las células T proliferantes.

Heterogeneidad de los estados de las células T

Todos estos hallazgos ponen de relieve la gran heterogeneidad de los estados de las células T en el microambiente tumoral y la necesidad de comprender mejor cómo contribuyen estos estados a la progresión de la enfermedad y a la respuesta a la inmunoterapia.

«Aún quedan muchas preguntas por responder –indica Wang–. Una de las limitaciones de este estudio es que no disponemos de los datos correspondientes a los receptores de células T de la mayoría de los conjuntos de datos analizados. No estamos seguros de qué desencadena el estado TSTR y no sabemos de qué subconjunto o subconjuntos de células T proceden. Tampoco está claro si estas células TSTR son específicas de las células tumorales y cómo se comunican con otras células del microentorno tumoral e influyen en ellas», añade.

El equipo de investigación ha compartido su atlas de células T con la comunidad investigadora en general a través del Single-Cell Research Portal, un portal web interactivo y fácil de usar. Este portal, desarrollado por el equipo, permite a usuarios internos y externos visualizar y consultar el atlas sin necesidad de conocimientos bioinformáticos.

También han desarrollado una herramienta llamada TCellMap, que permite a los investigadores anotar automáticamente las células T de sus conjuntos de datos alineándolas con los mapas de células T de alta resolución generados por este estudio.

Wang espera que estos recursos resulten valiosos para los científicos que pretendan realizar un análisis en profundidad de las células T, lo que conducirá a nuevos descubrimientos y, en última instancia, a la mejora de las estrategias para la terapia con células T.

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