Científicos del Consorcio Alemán del Cáncer (DKTK), la Universidad Técnica de Múnich (TUM) y el Centro Médico Universitario de Gotinga han demostrado ahora que las células procedentes de distintos órganos son diferencialmente susceptibles de activar mutaciones en los impulsores del cáncer, es decir, la misma mutación en las células precursoras del páncreas o del conducto biliar conduce a resultados fundamentalmente diferentes.
El equipo se preguntaba por qué las alteraciones de ciertos genes sólo causan cáncer en determinados órganos del cuerpo humano y descubrió por primera vez que las interacciones genéticas específicas del tejido son responsables de la susceptibilidad diferencial del epitelio biliar y del pancreático a la transformación por oncogenes.
En las últimas décadas no se han producido mejoras importantes en el tratamiento del cáncer de páncreas y vías biliares, y hasta la fecha no se dispone de terapias dirigidas eficaces.
“La situación de los pacientes con cáncer de páncreas y de vías biliares extrahepáticas sigue siendo muy deprimente, ya que aproximadamente sólo el 10% de los pacientes sobreviven cinco años”, afirma Dieter Saur, catedrático del DKTK para la investigación traslacional del cáncer en el hospital universitario Klinikum, centro asociado al DKTK de Múnich.
Expresión de los oncogenes en las células
“Para descubrir nuevas estrategias terapéuticas que mejoren el pronóstico de estos pacientes, es esencial comprender las redes e interacciones genéticas fundamentales que impulsan estos tumores de forma específica para cada tejido –señala–. Esto permitirá realizar intervenciones moleculares muy precisas en el futuro”.
El equipo de investigación estudió el desarrollo del cáncer de vías biliares y de páncreas en ratones, sustituyendo los “oncogenes” normales PIK3CA y KRAS por una versión que contiene una mutación idéntica a la de los cánceres humanos.
La expresión de estos oncogenes en las células precursoras comunes del conducto biliar extrahepático y del páncreas condujo a resultados muy diferentes. Los ratones con el gen PI3K mutado desarrollaron sobre todo cáncer del tracto biliar, mientras que los ratones con el gen KRAS mutado desarrollaron exclusivamente cáncer de páncreas.
Esto fue inesperado, reconocen los autores, porque ambos genes están mutados en ambos tipos de cáncer humano. Los análisis posteriores descubrieron los procesos genéticos fundamentales que subyacen a la sensibilidad diferencial de los distintos tipos de tejidos a la transformación oncogénica.
“Nuestros resultados son un paso importante para resolver uno de los mayores misterios de la oncología: ¿Por qué las alteraciones de ciertos genes causan cáncer sólo en órganos específicos? –afirma Chiara Falcomatà, primera autora–. Nuestros estudios en ratones revelaron cómo los genes cooperan para causar cáncer en diferentes órganos. Identificamos los principales actores, el orden en que se producen durante la progresión del tumor y los procesos moleculares por los que convierten las células normales en amenazantes cánceres. Estos procesos son objetivos potenciales para nuevos tratamientos”.
“Lo que demostramos es que la función de un oncogén es diferente dependiendo del tipo de tejido y de qué otros genes estén alterados –continúa afirma Roland Rad, profesor de la TUM e investigador del DKTK–. Estos oncogenes necesitan secuestrar la red de señalización intrínseca de un tejido específico para permitir el desarrollo del cáncer. Curiosamente, estas redes sólo existen en tipos de tejidos específicos, lo que los hace susceptibles de desarrollar cáncer”.
Estos hallazgos, según los investigadores, tienen importantes implicaciones para las intervenciones terapéuticas. “El concepto de que múltiples interacciones genéticas específicas de un tejido impulsan la progresión del cáncer demuestra que ningún gen por sí solo puede predecir la capacidad de respuesta de un cáncer a una terapia concreta”, afirma Saur.
“En el futuro –adelanta–, es clave comprender mecánicamente los determinantes específicos de los tejidos de la respuesta y la resistencia terapéuticas para llevar la medicina de precisión al siguiente nivel”.
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