Nuevas vías de tratamiento para enfermedades neurodegenerativas

En un gran avance hacia la búsqueda de un tratamiento efectivo para las enfermedades neurodegenerativas en etapa temprana, el neurobiólogo Kenneth S. Kosik, de la Universidad de California Santa Bárbara (UCSB), en Estados Unidos, y sus colaboradores descubrieron un mecanismo de “agregación de proteínas patológicas” farmacológicamente responsable. Para los millones de personas en riesgo de demencia frontotemporal y una serie de otras afecciones como el Alzheimer, esto podría indicar un cambio hacia el manejo significativo de los síntomas o la prevención absoluta de algunas de nuestras enfermedades más devastadoras.

“Estamos muy entusiasmados con esto”, dice Kosik, profesor de Neurociencia de la UCSB y codirector del Instituto de Investigación de Neurociencia del Campus. Aunque hay mucho más trabajo por hacer, se está acumulando evidencia prometedora para este mecanismo tratable y el escenario está listo para futuras investigaciones. A raíz de la reciente interrupción de los ensayos clínicos para aducanumab, un medicamento que una vez pareció ser un tratamiento prometedor para el Alzheimer, este desarrollo señala un rayo de esperanza.

El artículo del equipo, ‘Un inhibidor de la farnesil transferasa que se dirige a Rhes reduce la patología tau en modelos experimentales con tauopatía’, se publica en la revista ‘Science Translational Medicine’. Tau, una proteína que se encuentra principalmente en las neuronas, es típicamente una proteína muy inocua y muy soluble que estabiliza los microtúbulos en el axón, la parte de la neurona que lleva la señal a otras neuronas.

“La gente lo considera como los lazos en las vías del ferrocarril que mantienen unidas las vías de los microtúbulos”, pone como ejemplo Kosik. Sin embargo, cuando la tau soluble y estable se despliega mal, a veces como resultado de una mutación del gen que la expresa, la proteína resultante se vuelve insoluble y se enreda, acumulando el efecto dentro de la neurona como una maraña neurofibrilar. En una de varias enfermedades neurodegenerativas causadas por tau, la demencia frontotemporal, los lóbulos frontal y temporal del cerebro están dañados, lo que resulta en problemas con la emoción, el comportamiento y la toma de decisiones.

“Los pacientes inicialmente no muestran muchos, si es que tienen problemas de memoria en esta afección –explica Kosik–. Tienden a mostrar más problemas psiquiátricos, a menudo con personalidades impulsivas en las que muestran comportamientos inapropiados”. Otras formas en este grupo de condiciones afectan al lenguaje y las habilidades motoras.

Al tomar muestras de células de la piel de unos pocos individuos que albergan mutaciones tau y convertirlas in vitro en células madre, y luego en neuronas, los científicos encontraron que tres genes estaban sistemáticamente desregulados en aquellos con mutaciones tau, uno de los cuales era de particular interés: RASD2, un gen expresado principalmente en el cerebro que pertenece a una familia que cataliza moléculas productoras de energía (GTPasas) y que se ha estudiado ampliamente.

“La gente ya había hablado de este gen como posiblemente involucrado en la enfermedad de Huntington, que es otro trastorno neurodegenerativo”, señala Kosik. RASD2 y su primo más famoso RAS (estudiado en gran medida en la investigación del cáncer) se consideran “aptos para el fármaco”, explica Kosik. “Hay medicamentos o fármacos potenciales o pequeñas moléculas que pueden afectar los niveles de este gen”, agrega.

De un fallido medicamento contra el cáncer a un posible tratamiento de demencia

La naturaleza de estas enfermedades, genéticas y neurológicas, significa que los estudios avanzados deben ser altamente controlados y, a menudo, extremadamente difíciles y costosos de obtener, y cualquier medicamento desarrollado debe ser efectivo y relativamente no tóxico. Tal ha sido el caso de Kosik y el autor principal del artículo, el investigador postdoctoral Israel Hernández, que durante años ha estado estudiando los nudos de tau y los genes de codificación de proteínas que podrían contribuir o contrarrestar el plegado incorrecto de las proteínas tau.

La combinación de experiencia y curiosidad de Kosik, Hernández y sus colegas los llevó a examinar una GTPasa llamada Rhes, que está codificada por el gen RASD2 y se ha demostrado que desempeña un papel en el desarrollo de la enfermedad de Huntington. Sin embargo, no fue la actividad catalítica de Rhes lo que despertó su interés. “Nos dimos cuenta rápidamente de que la función obvia de la proteína Rhes (su actividad enzimática) no era crítica para lo que buscábamos”, afirma Kosik.

“En lo que terminamos centrándonos fue en el hecho de que esta proteína y todos los miembros de su familia están unidos a la membrana celular de una manera muy interesante”, continúa. Al igual que sus primos en la superfamilia Ras, Rhes es una proteína de señalización que realiza su trabajo en la superficie celular, donde, según Kosik, está unida a la membrana interna por una pequeña cadena de carbono, un grupo farnesilo, a través de un proceso llamado farnesilación.

“Hay una enzima llamada farnesiltransferasa que toma esta proteína, Rhes, y la adhiere a la membrana, y decidimos centrarnos en esa reacción –detalla Kosik–. Fue un gran salto en esa dirección”. Este accesorio ha sido el objetivo de un par de décadas y millones de dólares en investigación del cáncer bajo el supuesto de que, si la conexión de la proteína Ras a la membrana celular pudiera interrumpirse, también lo harían las señales que causan el crecimiento no regulado de las células tumorales y otros comportamientos de cáncer.

“Resulta que los medicamentos en esta categoría, llamados inhibidores de la farnesiltransferasa, se han probado en humanos. Son seguros –afirma Kosik–. Pero, no funcionaron en el cáncer”. En modelos de ratones con demencia frontotemporal, sin embargo, parece que lo hacen, y los resultados son dramáticos.

Detención del deterioro del tejido cerebral y la inflamación

Usando el medicamento ‘Lonafarnib, los científicos trataron a modelos experimentales que a las 10 semanas que se comportaban de manera errática (corrían en círculos o estaban completamente apáticos) y, a las 20 semanas, olfateaban alrededor de su jaula o su nido y realizaban otras conductas normales del ratón. Las exploraciones revelaron la detención del deterioro del tejido cerebral y la inflamación. Más dramático aún es que los enredos neurofibrilares, una vez insolubles, se redujeron en gran medida, y en algunas áreas, incluido el hipocampo, la parte de la memoria del cerebro, desaparecieron casi por completo.

“El medicamento es muy interesante –afirma Kosik–, parece tener un efecto selectivo solo en las formas de tau que están predispuestas a formar los ovillos neurofibrilares”. Para probar que el fármaco estaba dirigido a la proteína Rhes farnsilada, los científicos introdujeron en los cerebros de otros modelos de ratones un gen de ARN inhibitorio que suprime específicamente la producción de Rhes. Y los resultados replicaron completamente los efectos del fármaco.

La carrera aún no ha terminado. Ahora, el escenario está listo para pruebas en humanos, con unos pocos voluntarios en riesgo de contraer la enfermedad. Y quizás más adelante, el equipo está considerando una población con demencia frontotemporal en Colombia, donde Kosik ha realizado estudios similares en la enfermedad de Alzheimer. “Ni siquiera necesariamente haríamos un estudio de eficacia de inmediato –adelanta Kosik–. Primero debemos mostrar que el medicamento está entrando al cerebro humano y afectando al objetivo”.

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