La obesidad deteriora la función de las células inmunes y acelera el crecimiento tumoral

La dieta alta en grasas hace que las células cancerosas reconfiguren el metabolismo y aumenten el consumo de grasas y, al mismo tiempo, las células cancerosas compiten con las células inmunes por combustible, lo que afecta la función inmunológica dentro de los tumores, según un estudio de la Universidad de Harvard publicado en la revista ‘Cell’.

La obesidad se ha relacionado con un mayor riesgo de más de una docena de tipos diferentes de cáncer, así como con un peor pronóstico y supervivencia. A lo largo de los años, los científicos han identificado procesos relacionados con la obesidad que impulsan el crecimiento tumoral, como los cambios metabólicos y la inflamación crónica, pero la comprensión detallada de la interacción entre la obesidad y el cáncer sigue siendo difícil de alcanzar.

Ahora, en un estudio en modelos experimentales, los investigadores de la Escuela de Medicina de Harvard han descubierto una nueva pieza de este rompecabezas, con implicaciones sorprendentes para la inmunoterapia contra el cáncer: la obesidad permite que las células cancerosas superen a las células inmunes que eliminan tumores en una batalla por el combustible.

En su informe, el equipo de investigación muestra que una dieta alta en grasas reduce el número y la actividad antitumoral de las células T CD8 +, un tipo fundamental de célula inmunitaria, dentro de los tumores. Esto ocurre porque las células cancerosas reprograman su metabolismo en respuesta a una mayor disponibilidad de grasa para devorar mejor las moléculas de grasa ricas en energía, privando a las células T de combustible y acelerando el crecimiento tumoral.

“Poner el mismo tumor en entornos obesos y no obesos revela que las células cancerosas reconfiguran su metabolismo en respuesta a una dieta alta en grasas –explica Marcia Haigis, profesora de biología celular en el Instituto Blavatnik del HMS y coautora principal del estudio–. Este hallazgo sugiere que una terapia que potencialmente funcionaría en un entorno podría no ser tan eficaz en otro, lo que debe entenderse mejor dada la epidemia de obesidad en nuestra sociedad”.

El equipo descubrió que bloquear esta reprogramación metabólica relacionada con las grasas redujo significativamente el volumen del tumor en ratones con dietas altas en grasas. Debido a que las células T CD8 + son el arma principal utilizada por las inmunoterapias que activan el sistema inmunológico contra el cáncer, los resultados del estudio sugieren nuevas estrategias para mejorar dichas terapias.

“Las inmunoterapias contra el cáncer están teniendo un impacto enorme en la vida de los pacientes, pero no benefician a todos –recuerda la coautora principal Arlene Sharpe, profesora de patología comparada del HMS George Fabyan y presidenta del Departamento de Inmunología del Instituto Blavatnik–. Ahora sabemos que hay un tira y afloja metabólico entre las células T y las células tumorales que cambia con la obesidad. Nuestro estudio proporciona una hoja de ruta para explorar esta interacción, que puede ayudarnos a empezar a pensar en las inmunoterapias contra el cáncer y las terapias combinadas de nuevas formas”.

Haigis, Sharpe y sus colegas investigaron los efectos de la obesidad en modelos de ratones de diferentes tipos de cáncer, incluidos colorrectal, mama, melanoma y pulmón. Dirigido por los coautores del estudio, Alison Ringel y Jefte Drijvers, el equipo les dio a los ratones dietas normales o ricas en grasas, lo que llevó a un aumento de peso corporal y otros cambios relacionados con la obesidad. Luego observaron diferentes tipos de células y moléculas dentro y alrededor de los tumores, juntos denominados microambiente tumoral.

Los investigadores encontraron que los tumores crecían mucho más rápidamente en animales con dietas altas en grasas en comparación con aquellos con dietas normales. Pero esto ocurrió solo en los tipos de cáncer que son inmunogénicos, que pueden contener una gran cantidad de células inmunes, son reconocidos más fácilmente por el sistema inmunológico y es más probable que provoquen una respuesta inmunitaria.

Los experimentos revelaron que las diferencias relacionadas con la dieta en el crecimiento tumoral dependían específicamente de la actividad de las células T CD8 +, células inmunes que pueden atacar y destruir las células cancerosas. La dieta no afectó la tasa de crecimiento tumoral si las células T CD8 + se eliminaron experimentalmente en ratones.

Sorprendentemente, las dietas ricas en grasas redujeron la presencia de células T CD8 + en el microambiente del tumor, pero no en otras partes del cuerpo. Los que quedaban en el tumor eran menos fuertes: se dividían más lentamente y tenían marcadores de actividad disminuida. Pero cuando estas células se aislaron y se cultivaron en un laboratorio, tenían una actividad normal, lo que sugiere que algo en el tumor afectó la función de estas células.

El equipo también se encontró con una aparente paradoja. En los animales obesos, el microambiente del tumor estaba agotado de ácidos grasos libres clave, una importante fuente de combustible celular, aunque el resto del cuerpo estaba enriquecido en grasas, como se esperaba en la obesidad.

Estas pistas llevaron a los investigadores a elaborar un atlas completo de los perfiles metabólicos de diferentes tipos de células en tumores en condiciones de dieta normal y alta en grasas.

Los análisis revelaron que las células cancerosas se adaptaron en respuesta a los cambios en la disponibilidad de grasa. Con una dieta alta en grasas, las células cancerosas pudieron reprogramar su metabolismo para aumentar la absorción y utilización de grasas, mientras que las células T CD8 + no lo hicieron. Esto finalmente agotó el microambiente tumoral de ciertos ácidos grasos, dejando a las células T hambrientas de este combustible esencial.

“El agotamiento paradójico de los ácidos grasos fue uno de los hallazgos más sorprendentes de este estudio. Realmente nos sorprendió y fue la plataforma de lanzamiento de nuestros análisis –reconoce Ringel, un becario postdoctoral en el laboratorio de Haigis–. Que la obesidad y el metabolismo de todo el cuerpo pueden cambiar la forma en que las diferentes células de los tumores utilizan el combustible fue un descubrimiento emocionante, y nuestro atlas metabólico ahora nos permite analizar y comprender mejor estos procesos”.

A través de varios enfoques diferentes, incluidos análisis de expresión génica unicelular, estudios de proteínas a gran escala e imágenes de alta resolución, el equipo identificó numerosos cambios relacionados con la dieta en las vías metabólicas tanto del cáncer como de las células inmunes en el microambiente del tumor.

En términos más generales, los resultados sirven como base para los esfuerzos por comprender mejor cómo la obesidad afecta el cáncer y el impacto del metabolismo del paciente en los resultados terapéuticos, dijeron los autores. Si bien es demasiado pronto para saber si PHD3 es el mejor objetivo terapéutico, los hallazgos abren la puerta a nuevas estrategias para combatir el cáncer a través de sus vulnerabilidades metabólicas, señalan.

“Estamos interesados en identificar vías que podamos utilizar como posibles objetivos para prevenir el crecimiento del cáncer y aumentar la función antitumoral inmunitaria –explica Haigis–. Nuestro estudio proporciona un atlas metabólico de alta resolución para obtener información sobre la obesidad, la inmunidad tumoral y la diafonía y la competencia entre las células inmunitarias y tumorales. Es probable que haya muchos otros tipos de células involucradas y muchas más vías por explorar”.

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