Modelos de ratón modificados genéticamente para validar una nueva diana farmacológica en cáncer

Investigadores del Centro de Investigación del Cáncer (CIC-IBMCC, Universidad de Salamanca-CSIC) y del CIBER de Cáncer (CIBERONC) han desarrollado nuevos modelos de ratón modificados genéticamente. Gracias a los mismos es posible rpredecir los efectos positivos y negativos que tendría la administración de fármacos dirigidos contra la oncoproteína Vav2, una nueva diana farmacológica en cáncer.

Este grupo de investigación utilizó técnicas para generar ratones modificados genéticamente que, en vez de la forma completamente activa de la proteína Vav2, expresasen versiones de Vav2 con niveles más bajos de actividad biológica

Como indica Francisco Lorenzo Martín, primer autor del trabajo publicado en Oncogene, “por un lado se vio que la eliminación total de Vav2 sí eliminaba el crecimiento de los tumores que se inducían en los ratones lo que era, por tanto, muy positivo desde un punto de vista de interés terapéutico”.  Lamentablemente, estos estudios también mostraron que la eliminación de Vav2 conllevaba un alto precio a pagar. Así se observó el desarrollo de problemas cardiovasculares, renales y oculares muy serios en estos ratones. “Esto, en principio, parecía indicar que Vav2 debería ser abandonada como posible diana terapéutica”, explicaba el experto.

Sin embargo, estos modelos de ratón no recapitulan bien lo que pasa con la administración de fármacos. Esto ocurre al basarse en la eliminación, no la inhibición de la actividad biológica de las moléculas en estudio, que es lo que pasa cuando se administra un fármaco.

Resultados de los ratones modificados genéticamente

Para solventar este problema, el grupo de investigación desarrolló nuevos modelos animales. Los mismos mimetizaban de forma mucho más fidedigna los efectos positivos y negativos provocados por la aplicación de fármacos que bloqueasen la actividad biológica de Vav2 con distintos niveles de eficiencia.

“El análisis de estos ratones fármaco-miméticos nos permitió investigar si la inactivación de la actividad biológica de Vav2 era suficiente parar el crecimiento de los tumores, determinar los niveles de inhibición de Vav2 mínimos que conseguir para dicho efecto”, explicaba Bustelo.  También para predecir los efectos secundarios causados por dicha inhibición en los órganos sanos. “Estos ratones nos permitieron también abordar otra pregunta importante: si existen ventanas terapéuticas en las que es posible obtener efectos antitumorales positivos sin generar al mismo tiempo efectos colaterales negativos”.

Los resultados obtenidos en este trabajo demuestran que es posible obtener efectos antitumorales bastante eficaces incluso cuando la actividad biológica de Vav2 no se inhibía al 100 por cien. Solo con inhibir aproximadamente un 70 por ciento la actividad era suficiente para parar el crecimiento tumoral.

Por último, el trabajo también demostró que, dependiendo del nivel de inactivación de la actividad biológica de Vav2, es posible detener el crecimiento del cáncer sin que se observe ningún efecto negativo en el sistema cardiovascular, los riñones o los ojos de estos ratones. Estos datos indican, por tanto, que Vav2 sí puede ser una diana terapéutica de interés para determinados tipos de tumores. Esto sugiere que se puede iniciar con pasos firmes al desarrollo efectivo de fármacos contra esta diana terapéutica.

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